取代的4-芳基亚甲基-2-亚氨基-2,3-二氢噻唑和衍生物及其药学应用制造技术

＊＊＊ Ⅰ 描述了式（Ⅰ）化合物，包括以单一的对映体、外消旋体或其他对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中Ａｒ是苯基、萘基或苯并［ｂ］噻吩基，每一基团均可任选被取代。Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，独立为ａ）Ｈ，ｂ）含１至６个碳原子的烷基，ｃ）含３至６个碳原子的链烯基，ｄ）含３至７个碳原子的环烷基，ｅ）环中含３至７个碳原子的环烷基甲基，ｆ）任选被取代的芳基或杂芳基，ｇ）任选被取代的芳烷基或杂芳烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］形成亚烷基链；即，与它们所连的原子共同组成５或６元环，亚烷基链任选由一个或一个以上各含１至３个碳原子的烷基取代。Ｒ↓［３］是ａ）Ｈ，ｂ）任选被取代的芳基烷基或杂芳基烷基，ｃ）任选被取代的芳基甲基，或ｄ）含３至６个碳原子的烷氧烷基；和Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］，它们可以相同或不同，独立为含１至３个碳原子的烷基，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与它们所连的原子共同组成一个含有３个至６个碳原子的环烷环；制备这些化合物的方法；含有这些化合物的组合物以及将它们在治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏（Ｐａｅｋｉｎｓｏｎ’ｓ）症、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经功能障碍如癫痫、或作为神经保护剂中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二氢噻唑和衍生物及其药学应用的制作方法
本专利技术涉及某些抑制神经元再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素和/或多巴胺的有取代的4-芳基亚甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑，涉及它们的制备方法，涉及含有它们的药用组合物及它们在治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经紊乱如癫痫中的用途，以及用作神经保护剂以预防如中风等疾病。本专利技术包括新的芳烷基-和芳基环烷基二氢咪唑并噻唑、芳烷基-和芳基环烷基二氢-5H-噻唑并嘧啶和芳烷基-和芳基环烷基二氢噻唑化合物。Sharpe C.J和Shadbolt R.S公布了一些具有抗抑郁活性的二氢咪唑并噻唑化合物，Journal of Medicinal Chemistry，1971，14卷，10期，977-982页。然而，该文献还指出，与咪唑啉相比，总的说来这些化合物的活性较小而毒性较大。该文献中没有公布或提及本专利技术的化合物。PCT/EP96/02676公开了对5-HT1A受体具有亲和力并抑制神经元再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的有取代的苯并噻吩-3-基二氢咪唑并噻唑、苯并噻吩-3-基二氢-5H-噻唑并嘧啶、苯并呋喃-3-基二氢咪唑并噻唑以及苯并呋喃-3-基二氢-5H-噻唑并嘧啶。据称这些化合物对治疗中枢神经系统疾病有用。该文献中没有公布或提及本专利技术的化合物。EP683,160特别公开了式(A)亚氨基噻唑啉化合物 其中特别地R1是C1-C6(卤代)烷基，R2是C1-C6(卤代)烷基、可以由一个或一个以上的C1-C3(卤代)烷基、C1-C3(卤代)烷氧基或卤素原子取代的C7-C17芳烷基、可以被取代的芳基；R3是氢原子、C1-C6(卤代)烷基或通式CO2R6表示的基团；X是氢、氯或氟；Y是氯、氟、溴、硝基或氰基；R6是氢或C1-C3(卤代)烷基； B是硝基、或通式SR4或OR4表示的基团；R4是C1-C6(卤代)烷基、C3-C6(卤代)链烯基；其中上述取代基名称中使用的术语“(卤代)”意指它们可被一个或一个以上的卤原子取代；它们是除草剂。EP600,489公开了式B化合物的制备过程 其中R1是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基；且R3、R4和R5可以相同也可以不同，各自为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。US4,347,248公开了式C所示的2，3-二取代噻唑并二氮环烯 其中R1是氢、氟、氯、溴、最多有三个碳原子的烷基或二甲基氨基；R2是氢、氟、氯、溴或最多有三个碳原子的烷基；n为0、1或2；而Q是下式的二价部分-CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；它们是利尿剂。US4,325,955公开了利尿剂3-二苯甲基噻唑并二氮环烯。一些环2-亚氨基噻唑已公开于J.Chem.Soc.1995，2943-2948和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.1989，643-648中。本专利技术提供式I化合物 包括以单一的对映异构体、外消旋体或其它对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中Ar是苯基、萘基或苯并噻吩基，它们均可任选被一个或一个以上选自下列基团的取代基取代a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，e)任选被一个或一个以上的卤素取代的苯氧基或f)任选被一个或一个以上的卤素取代的苯基；R1和R2可以相同或不同，相互独立地为a)H，b)含1至6个碳原子的烷基，c)含3至6个碳原子的链烯基，d)含3至7个碳原子的环烷基，e)环中含3至7个碳原子的环烷基甲基，f)任选由1个或一个以上选自下列取代基取代的芳基或杂芳基i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，g)芳烷基或杂芳基烷基，其中烷链含1至3个碳原子而其中芳基或杂芳基可任选由1个或一个以上的选自下列的取代基取代i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基；或R1和R2形成任选由一个或一个以上各含1至3个碳原子的烷基取代的亚烷基链，即与它们所连的原子共同形成5或6元环；R3是a)H，b)任选由一个或一个以上选自下列取代基取代的芳基或杂芳基i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，c)芳基甲基，其中芳基任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代i)卤素，ii)选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或d)含3至6个碳原子的烷氧烷基；及R4和R5可以相同或不同，独立地为含1至3个碳原子的烷基，或R4和R5与它们所连接的原子共同形成含有3个至6个碳原子的环烷基环。须知这里所用术语卤素包括氟、氯、溴和碘。须知在含有2个以上碳原子的烷基、烷硫基和烷氧基中，烷基基团可为直链或支链。这里使用的术语芳基意指苯基或萘基而优选苯基。这里使用的术语杂芳基意指芳环中有一个或一个以上的环碳原子被杂原子(例如N，S或O)置换的芳基，以及呋喃基和噻吩基。优选的杂芳基是呋喃基、吡啶基和噻吩基。在优选的式I化合物中，Ar为任选由一个或一个以上取代基取代的萘基、苯并噻吩基或苯基，其取代基选自卤素、含1至3个碳原子的烷硫基、或苯氧基。在更优选的化合物中，Ar是任选由一个或一个以上取代基取代的萘基、苯并噻吩基或苯基，而取代基选自氯、溴、甲硫基、或苯氧基。最优选的Ar是2-萘基、苯并噻吩-2-基、4-氯萘基、3，4-二氯萘基、4-溴苯基或4-甲基硫代萘基。在优选的式I化合物中，R1和R2可以相同或不同，独立地为a)H，b)含1至4个碳原子的烷基，c)含3至4个碳原子的链烯基，d)含3至5个碳原子的环烷基，e)环中含3至5个碳原子的环烷基甲基，f)任选由一个或一个以上取代基取代的芳基或杂芳基，而取代基选自i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)含1至3个碳原子的烷氧基，g)芳烷基或杂芳烷基，其中的烷链含1至2个碳原子而其中的芳基或杂芳基可任选由一个或一个以上的选自卤素或含1至3个碳原子的烷氧基的取代基取代；或R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连的原子共同形成5或6元环，其中的亚烷基链任选由一个或一个以上的甲基取代。在更优选的化合物中，R1和R2为a)含1至4个碳原子的烷基，b)烯丙基，c)环戊基，d)环丙基甲基，e)任选由一个或一个以上取代基取代的芳基，而取代基选自i)卤素，ii)甲基，iii本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ包括以单－的对映体、外消旋体或其他对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中：Ａｒ是苯基、萘基或苯并［ｂ］噻吩基，各基团可任选被一个或一个以上选自下列的取代基取代：ａ）卤素，ｂ）任选被一个或一个以上的 卤素取代的含１至３个碳原子的烷基，ｃ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷氧基，ｄ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷硫基，ｅ）任选被一个或一个以上卤素取代的苯氧基或ｆ）任选被一个或一个以上卤素取代的苯基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，它们可以相同或不同，独立为ａ）Ｈ，ｂ）含１至６个碳原子的烷基，ｃ）含３至６个碳原子的链烯基，ｄ）含３至７个碳原子的环烷基，ｅ）环中含３至７个碳原子的环烷基甲基，ｆ）任选由一个或一个以上的下列取代基取代的芳基或杂芳 基：ｉ）卤素，ｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷基，ｉｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷氧基，ｉｖ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷硫基，ｇ）芳烷基或杂芳基烷基，其中烷链含１至３个碳原子而其中的芳基或杂芳基可任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：ｉ）卤素，ｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷基，ｉｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷氧基，ｉｖ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷硫基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］形成亚烷基链，即，与它们所连接的原子共同形成５或６元环，所述亚烷基链任选由一个或一个以上各含１至３个碳原子的烷基取代；Ｒ↓［３］是ａ）Ｈ，ｂ）芳基或杂芳基，任选由一个或一 个以上的选自下列的取代基取代：ｉ）卤素，ｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷基，ｉｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷氧基，ｉｖ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷硫基，ｃ）芳基甲基，其中芳基任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：ｉ）卤素，ｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷基，ｉｉｉ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷氧基，ｉｖ）任选被一个或一个以上的卤素取代的含１至３个碳原子的烷硫基，或ｄ）含３至６个碳原子的烷氧烷基；和Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］，它们可以相同或不同，独立为含１至３个碳原子的烷...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SC奇塔姆，F克里根，CGP琼斯，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]