制备2-氨基茚满衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及由２－氨基茚满制备５，６－二乙基－２，３－二氢－１Ｈ－茚－２－胺和其酸加成盐的方法。该方法包括：保护２－氨基茚满的氨基、将被保护的化合物中的环乙酰化、将乙酰基还原为乙基以形成单乙基衍生物、将单乙基衍生物乙酰化、将乙酰基还原以形成二乙基衍生物、通过水解将后者去保护并回收游离形式或盐形式的产物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化合物的制备。5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐具有式(VIII)， 并且已经在合成用于哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等适应症的β2-肾上腺素受体激动剂中用作重要中间体。以往用于制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的方法涉及格氏试剂的使用、在Friedel-Craft环化过程中区域选择性差、亚硝酸异戊酯的使用以及收率差。EP 1018514 A1描述了用作NF-KB抑制剂的茚满衍生物。EP 1018514A1的茚满衍生物使用亚硝酸异戊酯制备。WO 00/75114描述了用作β2-肾上腺素受体激动剂的茚满衍生物。本专利技术提供了制备5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的方法，其包括(i)在有机溶剂存在下，用酰基保护2-氨基茚满的氨基，以形成式(I)化合物， (ii)在路易斯酸存在下，使式(I)化合物与乙酰卤反应，以形成式(II)化合物， (iii)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(II)化合物以形成式(III)化合物， (iv)在路易斯酸存在下，使式(III)化合物与乙酰卤反应，以形成式(IV)化合物， (v)在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式(IV)化合物，以形成式(V)化合物， (vi)在碱存在下，将式(V)化合物水解以形成式(VI)的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺， 其中R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基和卤代烷基。由于不存在格氏试剂和亚硝酸异戊酯，本专利技术的方法不污染环境且安全。另外，在步骤(ii)和(iv)中乙酰卤既可用作反应物又可用作溶剂。该方法还具有高度的区域选择性且游离形式或盐形式的5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的收率高。在此所用的“烷基”意指直链或支链的烷基，其可以是例如C1-C10烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链-或支链-戊基、直链-或支链-己基、直链-或支链-庚基、直链-或支链-壬基或直链-或支链-癸基。优选地，烷基为C1-C4烷基。“芳基”意指C6-C14芳基，优选C6-C10芳基，并且可以例如被至少一个选自巯基、二烷基氨基、硝基、烷氧基、卤素、酮基、氰基或其组合的基团取代。优选地，芳基为苯基。“烷氧基”意指直链或支链的烷氧基，并且可以是例如C1-C10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或直链-或直链-戊氧基、-己氧基、-庚氧基、-辛氧基、-壬氧基或-癸氧基。优选地，烷氧基为C1-C4烷氧基。“链烯基”意指直链或支链-链烯基，其可以是例如C2-C10链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基，或直链-或支链-戊烯基、-己烯基、-庚烯基、-辛烯基、-壬烯基或-癸烯基。优选地，链烯基为C2-C4链烯基。“环烷基”意指具有3至8个环碳原子的C3-C10环烷基，其可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个均可以被一个、两个或多个C1-C4烷基、特别是甲基取代。优选地，环烷基为C3-C6环烷基。“苯并环烷基”意指环烷基、例如上文提及的C3-C10环烷基之一在两个相邻碳原子与苯环连接。优选地，苯并环烷基为苯并-C5-C6环烷基，特别是苯并环己基(四氢萘基)。“环烷基烷基”意指C3-C10环烷基C1-C10烷基，其中C3-C10环烷基具有3至8个环碳原子，环烷基烷基可以是例如被上文提及的C3-C10环烷基之一取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特别是C1-C4烷基之一。优选的环烷基烷基是C3-C6环烷基C1-C4烷基。“芳烷基”意指直链或支链-C6-C10芳基C1-C10烷基，可以是例如被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特别是C1-C4烷基之一。优选地，芳烷基为苯基C1-C4烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。“杂环基”意指具有不超过20个碳原子和一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的杂原子的单价杂环基，所述基团任选地具有连接于环碳或氮原子上的烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基，并通过环碳原子与分子的其余部分相连，且可以是例如具有一个氮、氧或硫原子的基团、优选单环基团，如吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基或噻唑基，或是具有两个选自氮、氧和硫的杂原子的基团、优选单环基团，如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吗啉基或硫代吗啉基。优选地，杂环基为在环上具有5或6个环原子和一个或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的单环基团，且任选地在环氮原子上被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基C1-C4烷基取代。“杂芳烷基”意指被一个或多个杂环基取代的直链或支链芳烷基、例如上文提及的C6-C10芳基C1-C10烷基之一。“卤代烷基”意指被一个或多个、例如一个、两个或三个卤素原子、优选氟或氯原子取代的直链或支链烷基、例如C1-C10烷基，如上文提及的C1-C10烷基之一。优选地，卤代烷基为被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4烷基。优选地，在步骤(i)中，使2-氨基茚满与三氟乙酸乙酯反应，以形成N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。步骤(i)中的有机溶剂优选选自乙酸酯、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。也可以使用各有机溶剂的组合。更优选地，步骤(i)中的有机溶剂为乙酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。最优选地，步骤(i)中的有机溶剂为乙酸异丙酯。步骤(i)中的温度优选为约-10℃至约100℃。更优选地，步骤(i)中的温度为约0℃至约35℃。式(I)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。优选地，在步骤(ii)中，在路易斯酸存在下使N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺与乙酰卤反应，以形成具有式(X)的N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺， 乙酰卤优选选自乙酰氯、乙酰氟、乙酰溴和乙酰碘。也可以使用各乙酰卤的组合。更优选地，乙酰卤为乙酰氯。在步骤(ii)中将乙酰卤既作为反应物又作为溶剂使用也在本专利技术的范围内。除了乙酰卤之外，用于步骤(ii)的适宜溶剂还包括在Friedel-Crafts反应中所用的溶剂。优选的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯苯和离子性液体如卤化二烷基咪唑鎓。也可以使用各溶剂的组合。路易斯酸优选选自BF3、AlCl3、TiCl4、SnCl4、BCl3、(C2H5)2AlCl和C2H5AlCl2。也可以使用各路易斯酸的组合。更优选地，路易斯酸为氯化铝。步骤(ii)中的温度优选为约-10℃至约30℃。更优选地，步骤(ii)中的温度为约-5℃至约25℃。式(II)化合物可以任选地用常规的纯化方法如通过结晶纯化。优选地，在步骤(iii)中，用氢气处理N-(5-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，以形成具有式(XI)的N-(5-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺， 步骤(iii)中的催化剂优选选自披钯碳(Pd-C)本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备５，６－二乙基－２，３－二氢－１Ｈ－茚－２－胺的方法，其包括：　　　　（ｉ）在有机溶剂存在下，用酰基保护２－氨基茚满的氨基，以形成式（Ⅰ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　（ｉｉ）在路易斯酸存在下，使式（Ⅰ）化合物与乙酰卤反应，以形成式（Ⅱ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　（ｉｉｉ）在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式（Ⅱ）化合物，以形成式（Ⅲ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　（ｉｖ）在路易斯酸存在下，使式（Ⅲ）化合物与乙酰卤反应，以形成式（Ⅳ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅳ）　　　　（ｖ）在催化剂和有机溶剂存在下，用还原剂处理式（Ⅳ）化合物，以形成式（Ⅴ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅴ）　　　　（ｖｉ）在碱存在下，将式（Ⅴ）化合物水解，以形成式（Ⅵ）的５，６－二乙基－２，３－二氢－１Ｈ－茚－２－胺，　　　　＊＊＊　　（Ⅵ）　　　　其中Ｒ选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基和卤代烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M普拉沙德，O洛泽，B胡，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]