制备苯乙酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备通式（Ｉ）的化合物的方法，其中Ｒ＃＋［２ａ］，Ｒ＃＋［２ｂ］相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，－ＣＯＯＨ，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基，而Ｒ＃＋［３ａ］，Ｒ＃＋［３ｂ］相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，如果结合在一起，－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－中的ｎ－２，３或５。分子式（Ｉ）的化合物是用于制备具有治疗活性化合物，例如２－（３，５－双三氟甲基－苯基）－Ｎ－甲基－Ｎ－（６－吗啉－４－基－４－邻－甲苯基－吡啶－３－基）－异丁酰胺和２－（３，５－双三氟甲基－苯基）－Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吗啉－４－基－４－邻－甲苯氧基－嘧啶－５－基）－异丁酰胺，颇有价值的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备通式为 的化合物的方法其中R2a，R2b相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，-COOH，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基，R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，双者作为一个整体为-(CH2)n-，其中n＝2，3或5。分子式I的化合物是用于制备具有治疗活性、通式为 的化合物的颇有价值的中间体其中R是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤族原子，或者三氟甲基；(R1)m相互独立地是氢原子或者卤族原子；或者R和R1可以共同构成-CH＝CH-CH＝CH-；R2a，R2b，R3a，R3b具有上文已提到的含义；R4是氢原子，卤族原子，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基；-N(R5)C(O)R5或者下述环叔胺基团 R5相互独立地为氢原子，C3-6-环烷基，苄基，或者低级烷基；R6是氢原子，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO，或者一个5或6元杂环基团，该基团可以经亚烷基键合；Y是一个单键，-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-，或者-N(R5)-；X是＝N-，-CH＝，或-C(Cl)＝；W是-CH＝，或＝N-；m是0，1，2，3或4。分子式II的化合物的实例可以在4-苯基-吡啶的衍生物中找到，例如2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，而且可以在4-苯基-嘧啶的衍生物中找到，例如2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。现已惊奇地发现分子式II的化合物是神经激肽(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是一种天然存在的十一氨基酸多肽，它属于肽类的速激肽族，速激肽族之所以这样命名是因为它们对血管外平滑肌肉组织的快速收缩作用。P物质受体是G蛋白偶联受体的总科中的一种。例如EP-A-1035115和WO 00/50398中介绍了分子式II的化合物。不论所讨论的术语单独出现或者合并出现，在本文中使用的以下一般术语的定义均适用。如这里所用，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基以及类似的基团。优先选择的低级烷基基团是含有1-4个碳原子的基团。一种优先选择的“卤族原子取代的低级烷基”是三氟甲基。术语“低级烷氧基”表示一种基团，其中烷基残基如上述的定义，而且它通过氧原子连接。术语“卤族原子，，表示氯原子，碘原子，氟原子和溴原子。术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环形基团。术语“环叔胺”表示，例如，吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代-硫代吗啉-4-基，或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。术语“5或6元杂环基团”表示，例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，哌嗪基或哌啶基。术语“芳基”表示5或6元碳环形芳香族化合物或者稠合碳环芳香族化合物，例如苯基和萘基。分子式II的化合物可以按照例如WO 00/50398制备，即把分子式为 化合物转化为相应的酰卤(酰氯或酰溴)，并将获得的酰卤与分子式为 的化合物反应生成分子式II的化合物，其中取代基的定义如上文所述。通式I的化合物可以按照顺序通过用一种R3a-卤化物(在强碱例如丁基锂BuLi存在的条件下)连续烷基化(两次)分子式为 的化合物，分别生成通式为 和I的化合物的方法制得。这种用于制备通式I的化合物的方法产率高，但是要求采用价格昂贵的分子式为IV的起始化合物。此外，通式I的二次烷基化产物会含有相当多的单烷基化中间体V和/或过度烷基化的化合物。例如在苯环上烷基化。这些副产物很难通过结晶的方法除去，而且它们在最终产品混合物中的浓度随着反应条件变化很大。因此以上方法不适合放大生产。另一种方法，可以将分子式IV的酸转化为相应的酯，其分子式为 其中R2a，R2b，R3a，R3b具有上文已经给出的含义，R7是低级烷基。接着二次烷基化分子式为VI的酯，随后使其皂化(或水解)生成分子式I的化合物。 当前
采用的第二种不同的方法可以克服前述的提纯问题，但是它包括了一个附加酯化反应/皂化反应(水解)步骤，因而也增加了这个制备过程的成本和复杂性。因此本专利技术的根本问题在于提供一种克服上述不利因素的制备分子式I的化合物的方法。根据本专利技术，这个问题通过一种包含以下步骤的制备分子式I的化合物的方法得到了解决a)将一种分子式为 的格利雅衍生化合物，其中X是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，与分子式为 的化合物反应，生成分子式为 的化合物b)在强碱存在的条件下使分子式IX的化合物进行羰基化反应，由此获得分子式I的化合物。按照本专利技术的方法可以获得较前述常规方法更高的产率，没有发现主要的副产物，而且不需要复杂的提纯操作。此外，采用的反应物质(分子式VII和VIII)比前述常规方法采用的(分子式为IV)更便宜，而且市场上容易得到，因此分子式为I的化合物的整个制备成本以及因此分子式为II的制备成本大幅度减少。因此本专利技术的方法适合分子式为I I的化合物的放大生产。根据本专利技术的一个优选实施方案，R2a，R2b相互独立地为氢原子，卤族原子，可以有卤素取代基的低级烷基，低级烷氧基，或氰基，R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或，如果结合在一起为-(CH2)n-，其中n＝2，3或5。根据本专利技术的另一个优选实施方案，R2a，R2b相互独立地是低级烷氧基，低级烷氧羰基，或者可以有卤素取代基的低级烷基，而R3a，R3b相互独立地是低级烷基或，如果结合在一起为-(CH2)5。根据本专利技术的一个更为优选的实施方案，这种方法可以用于制备2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸。格氏反应(步骤a)在一种醚类物质中进行，例如二乙醚，四氢呋喃，二丙醚，二丁醚以及类似的物质，或者醚类和芳香族溶剂例如甲苯和二甲苯的混合物。反应在常压下进行，温度在15℃与反应混合物自身的沸点(回流温度)之间。分子式为IX的醇类中间体的纯度并不是关键问题；它可以低至70％，用于制备纯度至少97％的分子式为I的酸。羰基化反应(步骤b)最好在温度范围-20℃～60℃，尤其是10℃～30℃，以及氯化的溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳以及二氯苯中进行。加入强酸对进行羰基化反应是必要的。优先选择的酸是分子式为CnF2n+1SO3H(n＝0-20，最好是0-6)的氟化磺酸，C2F5O-C2F4SO3H以及它们的混合物。尤其优先选择的是FSO3H，CF3SO3H以及它们的混合物。强酸的加入量最好在1～10摩尔当量，尤其是2～5摩尔当量。根据本专利技术的一个优选实施方案，向步骤b中的反应混合物中加水，最多到5摩尔当量(相对分子式为IX的醇)，加入量宜为0.1～1摩尔当量，而且更为优选的加入量是0.2～0.7摩尔当量。水的加入不是绝对必须的，但是它通常可重复地增加对分子式I的选择性。加入试剂例如甲酸具有相同的效果，在反应条件下它可以分解本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式为　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　的化合物的方法，其中　　　　Ｒ↑［２ａ］，Ｒ↑［２ｂ］相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，－ＣＯＯＨ，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基；　　　　Ｒ↑［３ａ］，Ｒ↑［３ｂ］相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，如果结合在一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中的ｎ＝２，３或５；　　　　其特征在于该方法包括以下步骤　　　　ａ）将一种分子式为　　　　＊＊＊　　Ⅶ　　　　　的格利雅衍生化合物，其中Ｘ是氯（Ｃｌ）、溴（Ｂｒ）或碘（Ｉ），与分子式为　　　　＊＊＊　　Ⅷ　　　　的化合物反应，生成分子式为　　　　＊＊＊　　Ⅸ　　　　的化合物　　　　ｃ）在强碱存在的条件下使分子式Ⅸ的化合物进行羰基化反应，由此获得分子式为Ⅰ的化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F霍夫曼艾默里，M斯卡洛内，P斯普尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]