过氧化苯甲酰和第二种活性成分的组合的局部用药制造技术

本发明专利技术公开了一种多隔室调剂系统，独立含有包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含第二活性成分的第二组合物，该第二活性成分优选为一种抗微生物剂。所述第一和第二组合物经调剂混合生成最终组合物，所述最终组合物有效地应用过氧化苯甲酰和所述第二活性成分的有效组合。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及不相容的活性成分组合的局部用药领域，其中之一为过氧化苯甲酰。
技术介绍
寻常痤疮是一种频发于年轻人的皮肤疾患。它是一种皮脂腺疾患，与青春期产生雄性激素的急剧增加有关。由疮疱丙酸杆菌增殖引起的皮脂产生过多和炎症与这种皮肤疾患有关。红霉素、或红霉素与克林霉素的混合物常用于治疗痤疮。不过，丙酸菌对这些抗生素的耐药性引起了人们越来越强烈的担心，因为发生率较高(Eady等(1993)《英国医学杂志》306555-556)，对高浓度红霉素有耐药性，并且对克林霉素有交叉耐药性(Eady等(1989)《英国皮肤病学杂志》12151-57)。一种减小对耐药性的选择性压力的方法是将抗生素与过氧化苯甲酰联合用药。过氧化苯甲酰在临床上是有效的，因为它对疮疱丙酸杆菌有杀菌活性，以及具有轻微的角蛋白溶解作用。不幸的是，有若干因素阻碍了含有红霉素以及过氧化苯甲酰的方便可行的局部制剂的研制。例如，红霉素只有在高浓度的适当溶剂、如乙醇中才能进行稳定地配制(Brisaert等(1996)《药物世界科学》18182-186)，而在含有高浓度水的制剂中的稳定性则低得无法接受。不过，高浓度乙醇的局部用药是不可取的，因为它对皮肤有刺激性。相形之下，过氧化苯甲酰在象乙醇那样的溶剂中的稳定性较低。过氧化苯甲酰的长期稳定性只有在提供了低过氧化苯甲酰溶解度的组合物中才得以保证(Chellquist和Gorman(1992)《药物研究》91341-1346)。另外，由于O-O键的不稳定性，过氧化苯甲酰极具反应活性。因此可以预见，过氧化苯甲酰对与之混合的其他化合物的化学稳定性具有有害作用。目前，为了实现过氧化苯甲酰与红霉素组合的局部用药，不得不向以粉末形式分别包装的两种化合物中加入适当的溶剂，由此所得溶液又不得不混合成局部凝胶。迫切需要利用一种不那么麻烦的方法来应用这些化合物。专利技术描述本专利技术提供了上述问题的可行解决方案，通过应用一种多隔室调剂系统(dispensing system)，允许分别含有单独的组合物，即包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含第二种活性成分的第二组合物。按照本专利技术，所述第一和第二组合物经释放混合生成最终组合物，所述最终组合物以有效方式有效地应用过氧化苯甲酰以及第二活性成分。两种单独的组合物既可以在原位混合，也可以在释放前在调剂系统中混合。本专利技术进一步公开了制备包含过氧化苯甲酰和第二活性成分的有效组合物的方法，即在原位混合两种单独的组合物，它们各自包含预定量的过氧化苯甲酰或第二活性成分。按照本专利技术，多隔室调剂系统的使用能够进行独立组合物的制备和使用，一方面是包含过氧化苯甲酰作为活性成分的组合物，另一方面是包含第二活性成分的组合物。这些独立组合物的制备方法满足每种活性成分稳定配制的各自的要求。另外，独立组合物的制备方法应使最终组合物以适合于有效直接用药的方式有效释放每种单独的组合物中存在的活性成分。因此，决定第一和第二组合物的性质的因素一方面是每种单独活性成分的稳定性要求，另一方面是最终组合物的所需性质。第二活性成分是一种可以起到与过氧化苯甲酰一致或协同作用的成分。所述第二活性成分例如可以是抗微生物剂，优选为抗菌剂或抗真菌剂。更优选地，所述抗微生物剂是大环内酯类抗生素、例如红霉素或那他霉素，和/或氨基糖甙类抗生素、例如克林霉素或林可霉素。可以与过氧化苯甲酰联合用药的抗微生物剂的另一个例子是鞘氨醇碱(sphingoid base)，例如鞘氨醇或植物鞘氨醇(Bibel等(1992)《皮肤病学研究杂志》98269-273)。通常，将活性成分制成混悬制剂，可以得到稳定的组合物，例如这样一种组合物，其中所选择的赋形剂对活性成分的溶解度较低。利用适当的增粘剂或增稠剂，可防止混悬的活性成分在混悬制剂中的沉积作用。在所述组合物中使用高浓度的不含水的溶剂，进一步可以得到活性成分的稳定组合物。该不含水溶剂的例子是乙醇或含羟的溶剂，例如聚乙二醇、丁二醇、丙二醇或甘油。将高浓度的活性成分溶于所选择的溶剂，进一步可以得到活性成分的稳定组合物。利用增粘剂或增稠剂调节各个组合物的粘度至所需水平。所用增粘剂的浓度主要取决于溶剂、pH、保持在混悬液中的粒子重量和大小。可行的是，增粘剂的浓度范围可以是0.1-3％。可取的粘度范围可以是100至30000cps(Brookfield，25℃-25rpm)，优选为1000至10000cps。按照本专利技术存在于调剂器中的两种单独的组合物优选具有基本上相似的粘度。用于使含水混悬组合物胶凝(gellifying)的增粘剂的例子包括Carbomer增粘剂、如Carbopol(卡波泊尔)940(B.F.Goodrich)，和纤维素衍生物、如羟丙甲基纤维素，可选地结合胶体硅酸镁(Veegum)。为了稳定含有粒子和/或含有高浓度乙醇或诸如聚乙二醇、丁二醇、丙二醇或甘油等含羟溶剂的混悬液，可以考虑的增粘剂包括黄原胶，Carbomer增粘剂、如Carbopol Ultrez 10，或角叉菜胶、如Satia gum UTC 30(SBI，Benelux)。稳定组合物中活性成分的浓度通常取决于最终组合物中所述活性成分的所需终浓度，以及得到最终组合物的第一与第二组合物的混合比例。被调剂系统释放的两种单独的组合物的比例可以根据需要调节。通常，所述比例可以在1∶1至1∶50范围内任意调节。优选地，所述比例可以从1∶2至1∶20不等。在一种组合物所含有的溶剂浓度对直接局部用药来说过高的情况下，得到一种组合物在另一种组合物中的稀释液是尤为有利的。适用在按照本专利技术的调剂系统中的过氧化苯甲酰组合物例如是一种含水混悬制剂，其中包含浓度为2至30％(w/v)的过氧化苯甲酰。在高温条件下保证过氧化苯甲酰组合物的长期稳定性的适当制剂例如由Chellquist和Gorman(出处同上)和Bollinger等(《药物科学杂志》66(1977)718-722)给出。通常，过氧化苯甲酰在皮肤上的终浓度范围可以是2％至15％。包含第二活性成分的组合物性质将取决于对第二活性成分的稳定制剂的要求。稳定的红霉素组合物例如是由Vandenbossche等(《国际药剂学杂志》67(1991)195-199)详细说明的。对高温下的长期稳定性来说，含有高浓度乙醇的红霉素组合物是优选的(Brisaert等(1994)，《Farmaceutisch Tijdschrift voor Belgie》1-2，2-5)。纯的乙醇用作红霉素的溶剂也是有利的，因为红霉素碱的溶解浓度可以达到30％。或然地，稳定的红霉素组合物是红霉素的混悬制剂，红霉素混悬在例如丙二醇、PEG 400、异丙醇、或它们的混合物中。稳定的含水那他霉素组合物例如描述在欧洲专利申请EP 678241中。公开在EP 678241中的稳定的那他霉素组合物是那他霉素晶体在含水介质中的混悬液，其中加入适当的增粘剂、例如黄原胶或角叉菜胶，以防止晶体的沉积作用。附加的适当的增粘剂包括Carbomers或有关树脂。稳定的含水克林霉素组合物例如是由Oesterling(《药物科学杂志》(1970)5963-67)详细说明的。使用克林霉素，在pH值为3-5下得到的稳定性最高。最终组合物的性质进一步可以决定一种或两种单独的组合物的另外的性质本文档来自技高网...

【技术保护点】
多隔室调剂系统，独立含有包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含第二活性成分的第二组合物，所述第一和第二组合物经调剂混合后生成最终组合物，所述最终组合物有效地应用过氧化苯甲酰和所述第二活性成分的联合用药。

【技术特征摘要】
EP 1997-7-8 97202096.01.多隔室调剂系统，独立含有包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含第二活性成分的第二组合物，所述第一和第二组合物经调剂混合后生成最终组合物，所述最终组合物有效地应用过氧化苯甲酰和所述第二活性成分的联合用药。2.权利要求1的调剂系统，其中该过氧化苯甲酰组合物是含水的混悬制剂，进一步包含一种增粘剂。3.权利要求1或2的调剂系统，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM勒菲雷，L艾登斯，
申请(专利权)人：科斯莫弗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]