2-氰基亚氨基-1,3-噻唑烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种通过在碱金属氢氧化物的存在下进行Ｎ－氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和２－氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应而以高收率制备高纯度２－氰基亚氨基－１，３－噻唑烷的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-噻唑烷的制备方法
本专利技术涉及一种用作用于药物和农业化学品的中间体物质的，3-噻唑烷的工业生产方法。更具体而言，涉及在碱金属氢氧化物的存在下，由N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之间的环化反应制备高纯度，3-噻唑烷的高收率制备方法。
技术介绍
由N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之间的环化反应制备，3-噻唑烷的方法是在Arch.Pharm.(Weiheim，Ger.)，305(10)，371页(1972)、日本未审查专利公开(Kokai)No.48-91064、Gazz.Chim.Ital.，110(5-6)，345页以及WO92-17462(1992)中描述的那些。该反应被认为是按照以下反应式进行 专利技术的公开但是，在已有的上述方案中，所得的，3-噻唑烷的收率低，所以不足以作为工业生产方法。因此，本专利技术的目的在于解决现有技术的上述问题，并提供一种能够以高收率制备高纯度，3-噻唑烷的工业生产方法。根据本专利技术，提供了一种以高收率制备高纯度，3-噻唑烷的方法，包括在碱金属氢氧化物的存在下N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应。专利技术的实施方式下面将详细描述本专利技术的实施方案。本专利技术的反应据信是按照以下反应式进行的 在本专利技术制备方法的优选实施方案中，首先将碱金属氢氧化物溶于水。对碱金属氢氧化物的浓度没有特殊限制，但从搅拌效率等的角度而言优选低浓度，这是因为N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯不溶于水并形成淤浆状态。特定的浓度是反应混合物总重量的5-20重量％，优选15-18重量％。用于本专利技术的碱金属氢氧化物的具体例子是氢氧化钠、氢氧化钾等。但从经济和反应性的角度而言，优选使用氢氧化钠。这些碱金属氢氧化物的用量优选基于1摩尔2-氨基乙硫醇计为0.01-0.25摩尔，更优选0.04-0.12摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇的酸式盐计为1.01-1.25摩尔，更优选1.04-1.12摩尔。如果对应于2-氨基乙硫醇或其酸式盐的碱金属氢氧化物的量过少，则收率的提高变得难以预计，而反之，如果用量过大，则收率趋于下降，因此是不利的。根据本专利技术，将2-氨基乙硫醇或其酸式盐(即2-氨基乙硫醇的酸式盐)加入碱金属氢氧化物的水溶液中，但2-氨基乙硫醇容易在空气中氧化并且贮存稳定性差，此外，因其在水中的溶解度低，所以优选使用2-氨基乙硫醇的酸式盐。作为2-氨基乙硫醇的酸式盐，可以单独使用盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、乙酸盐等或其任意混合物，但从反应性的角度而言，优选使用无机酸盐，从溶解度、经济等角度而言，更优选盐酸盐。优选按照下述用量，将2-氨基乙硫醇或其酸式盐加入碱金属氢氧化物的水溶液，使得其与碱金属氢氧化物的摩尔比在上述范围内，并溶解，随后冷却混合物至0-5℃，优选0℃。根据本专利技术，在反应时逐渐加入N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯，使得反应混合物的温度不变为5℃或更高。在加完N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯后，优选在0℃-5℃进行环化反应。N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其酸式盐的反应摩尔比优选为1∶0.95-1.05，更优选1∶0.99-1.01。如果2-氨基乙硫醇的量过少，则收率趋于不利地降低，反之，如果量过多，更容易发生不希望的聚合反应。对环化反应的反应时间没有特殊限制，但例如为10分钟至5小时，优选1-3小时。如果环化反应的时间过短，则环化反应不能充分进行，而如果过长，则反应将不能进一步进行，所以这也是不经济的。在反应结束后，反应混合物的温度上升至10-30℃，优选约20℃，随后使用适合的酸将体系的pH调节至3-10，优选3-6。在pH调节后，进行(熟化)操作，将体系中的温度升高至约40℃并从体系中除去副产物，即甲硫醇。注意，当从体系中除去甲硫醇时，温度的快速升高将导致剧烈鼓泡等，因此这不是优选的。此外，对温度没有特殊限制，但在从体系中除去甲硫醇之后，将体系约冷却至室温，考虑到操作时间，不优选在高温下进行该步骤。优选的温度为约35-45℃。用于控制反应混合物pH的酸的具体例子是盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，但从经济的角度出发，优选使用盐酸或硫酸。对上述熟化时间也没有特殊限制，但该处理优选进行1-5小时，更优选2-3小时。通过在熟化过程中，于真空下从反应体系除去甲硫醇副产物，可以减少产物和周围环境的气味。根据本专利技术，接着将得到的含所得，3-噻唑烷的反应混合物再次冷却至约15℃-约25℃，优选约20℃，随后将得到的，3-噻唑烷过滤并接着洗涤。该洗涤可以使用水或其它溶剂(例如甲醇、乙醇等)进行，但从经济和环境的角度考虑，优选用水洗涤。由此制备的，3-噻唑烷的干燥条件也没有特殊限制，并根据干燥器的类型而有所不同，当使用箱式干燥器时，优选在60-120℃、更优选80-100℃的干燥温度下进行干燥，干燥时间优选为30分钟-24小时，更优选3-6小时，真空度优选为20mmHg(即2666Pa)或更低，更优选10mmHg(即1333Pa)或更低。实施例以下实施例具体描述本专利技术，但显然，这些实施例并不限制本专利技术。实施例1在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入11.2g的99重量％氢氧化钠(0.28摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇盐酸盐为1.12摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于水中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中，随后将反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，体系中的温度因此变为5℃或更低。在添加结束后，使混合物在0-5℃反应2小时。接着，将反应混合物加热至20℃，使用36重量％盐酸水溶液调节pH至4.0，随后进一步加热至40℃并熟化2小时。在熟化后，将反应混合物冷却至20℃，随后抽滤结晶并用100g水(5.6摩尔)洗涤，得到36.6g的，3-噻唑烷。在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥湿结晶5小时，得到28.6g纯度为99.7％的，3-噻唑烷(收率89.8％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。注意，纯度是通过高压液相色谱(HPLC)分析的。实施例2在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入12.3g的99重量％氢氧化钠(0.31摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇盐酸盐为1.24摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于水中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中。随后将反应混合物冷却至0℃，随后逐渐加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，体系中的温度因此变为5℃或更低。在添加结束后，使混合物在0-5℃进一步反应2小时。接着，将反应混合物加热至20℃，使用4.56g(0.045摩尔)36重量％盐酸水溶液调节pH至3.9，随后进一步加热至40℃并熟化2小时。在熟化后，将反应混合物冷却至20℃，随后抽滤并用200g水(11.1摩尔)洗涤，得到34.7g的，3-噻唑烷湿结晶。在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥上述得到的湿结晶5小时，得到27.9g纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２－氰基亚氨基－１，３－噻唑烷的方法，包括在碱金属氢氧化物的存在下进行Ｎ－氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和２－氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三田真哉，室谷昌宏，石井谦一，
申请(专利权)人：日本电石工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]