降低坏死性小肠结肠炎发生率的组合物制造技术

记载了含有长链多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）的胃肠道给药制剂及其制备方法，其中的多不饱和脂肪酸例如：基本上不含胆固醇的花生四烯酸（ＡＡ）和二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）。更具体地说，本发明专利技术涉及降低坏死性结肠炎发生率的方法，通过给药组合物从而提供ｎ－６和ｎ－３长链ＰＵＦＡｓ、磷脂和／或胆碱。优选来自蛋黄脂类的组合物，因为它们含有ｎ－６和ｎ－３长链ＰＵＦＡｓ而且主要是磷脂酰胆碱形式。认为这样能提供协同作用。还提供制备这样一种具有改进的感官特性和稳定性的组合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
降低坏死性结肠炎发生率的方法和组合物本专利技术通常涉及含有长链多不饱和脂肪酸(PUFAs)的胃肠道给药(enteral)制剂及制备该胃肠道给药组合物的方法，还涉及降低坏死性结肠炎发生率的方法。更具体地说，本专利技术涉及胃肠道给药组合物，该组合物提供基本上不含胆固醇的长链PUFAs花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)，该组合物可以从蛋黄脂类得到。从蛋黄得到的长链PUFAs主要以磷脂形式存在。这种组合物的制备方法提供较好的感官性和稳定性。该组合物的胃肠道给药途径能够降低坏死性结肠炎的发生率。专利技术背景胃肠道给药制剂或组合物中的长链PUFAs在不同文献中已经有记载。例如，美国专利4,670,285(“Clandinin”)公开了一种适用于婴儿制剂的特异脂肪混合物。更具体地说，该Clandinin脂肪混合物含有至少一种C20或C22n-6脂肪酸和一种C20或C22n-3脂肪酸。已经公开：一定量的这些脂肪酸可以避免婴儿摄取脂肪混合物的有害作用。在该产品中，C20或C22n-6脂肪酸总量约为总脂肪酸重量的0.13-5.6％。如果存在C20或C22n-3脂肪酸，其总量约为该产品中总脂肪酸重量的0.013-3.33％。Clandinin公开了蛋脂类供应n-6和n-3脂肪酸的应用；然而，Clandinin所用的蛋脂类还含有高水平的胆固醇。并且，该参考文献告知应用75-95％重量份的蛋黄脂类，其余的油为椰子油或大豆油。在此将应用Clandidin所用的脂肪酸的术语。WO93/20717公开了一种婴儿制剂，仅仅含有轻微刺激量的长链(C16-C22)脂肪酸和甘油三酯。该申请还公开以下内容：婴儿制剂中，这些脂肪酸的低级烷基酯如乙酯，基本上消除了该脂肪酸对婴儿肠上皮的损害趋势，但又允许肠对脂肪酸部分的吸收和处理。Lichtenberger的美国专利US4,918,063公开的组合物仅含有磷脂类和中性脂类用于预防或治疗溃疡和感染性肠疾病。该专利公开了饱和或不饱和磷脂类与饱和或不饱和甘油三酯和/或甾醇类，这些混合物用于在实验动物模型中提供溃疡保护效能。该专利还告知：该脂-->类混合物中含有多价阳离子或抗氧化剂以增强活性。Kohn等人的国际出版物WO96/10922公开了一种婴儿脂肪混合物，其特点在于：该脂肪混合物中，花生四烯酸和二十二碳六烯酸是以磷脂形式存在。Tomarelli的欧洲专利申请0376628 B1公开了一种全植物油脂肪组合物，该组合物应用随意选择的棕榈油或随意选择的棕榈油酸油作为唯一的棕榈酸油来源。它还公开的内容有：该全植物油脂肪组合物特别适合用于早产(或出生体重较轻)婴儿的使用。Tomarelli申请的早产婴儿脂肪组合物包括中链甘油三酯(MCT’s)，还有随意选择的的棕榈酸油、月桂酸油、油酸油和亚油酸油。虽然上面所讨论的参考文献已经做出了重要的贡献，仍然需要这样的婴儿制剂：它含有营养学上合适浓度的蛋磷脂作为长链PUFAs的来源。还需要生产含有蛋磷脂类的胃肠道给药制剂的方法，从而使该制剂具有可接受的感官特性。这样的组合物特别适用于足孕和/或早产婴儿的婴儿制剂，这些婴儿需要长链PUFAs以保证神经系统的正常发育和视觉敏感性的发育。另外，还可能存在对内脏的保护性作用。坏死性结肠炎(NEC)是那些出生体重小于约1500克的婴儿的一个严重问题。尽管经过近30年的研究，NEC的确切病因学和生理病理学仍然不清楚。NEC是一种危及生命的疾病，其特点是所涉及的消化道结构缺血性坏死和肠积气，它通常引起肠穿孔。患有NEC的早产婴儿出现热不稳定临床图象，嗜睡，胃潴留，呕吐，腹部膨胀，粪中带血或潜血，和肠积气的放射照片证据，门静脉或肺腹膜中有空气。呼吸暂停发作，休克和硬化病迅速出现，死亡经常发生。许多作者进行了各种观察，并指出影响该疾病的阳性因素。(Nue，Pediatr.Clin.North.Am.，1996年4月，43(2)：409-32)。下面是典型的观察和因素：●Flageole等，新生儿坏死性结肠炎，临床综述。Union-Med-Can.1991 9-10月，120(5)：334-8；提出NEC的病因包括肠系膜局部缺血、胃肠道发育不完全、肠摄取食物和可能感染；●Caplan等，新生儿坏死性结肠炎中血小板活化因子和肿瘤坏死因子-α的作用，Journal of Pediatrics，1990年6月，960--->964，报道在NEC患者中血小板活化因子和肿瘤坏死因子-α水平升高；●Kliegman等，梭状芽胞杆菌作为新生儿坏死性结肠炎的病原体，The jounal of Pediatrics，1979年8月，287-289，报道在新生儿NEC儿童患者中产气荚膜梭状芽胞杆菌的分离；●Ostertag等，早期肠道进食不影响坏死性结肠炎的发生率，Pediatrics，1986年3月，第77卷第3期，275-280页，报道了稀释的早期肠热量对NEC的发生没有有害影响；●Bell等，新生儿坏死性结肠炎，外科学年报，1978年1月，第187卷第1期，1-7页，提出组合抗菌疗法在治疗NEC婴儿患者中的应用；●Eyal等，出生体重极轻婴儿的坏死性结肠炎：挤出的母乳喂养和非胃肠道进食的比较，Archives of Disease in Childhood，1982，57，274-276页，报道通过延迟胃肠道进食的开始时间来降低出生轻体重婴儿NEC的发生率。●Finer等，维生素E和坏死性结肠炎，Pediatrics，1984年3月，第73卷3期，提出：服用维生素E以降低可能与NEC的高发生率有关晶状体后纤维组织形成的严重后遗症。●Brown等，预防新生儿的坏死性结肠炎，JAMA，1978年11月24日，第240卷，第22期，2452-2454页，报道应用循序渐近的进食方案确实可以消除NEC.●Kosloske，坏死性结肠炎的病因和预防：基于个人观察的假设和文献综述，Pediatrics，1984年12月，第74卷第6期，1086-1092页，假设NEC的发生是由以下三种病理学事件的两种事件同时发生所引起的：(1)肠局部缺血；(2)病原体细菌的移地发育；和(3)肠腔中过量的蛋白质酶解物。Kosloska，supra，还报道：在只用母乳喂养的婴儿中，NEC非常罕见。对人类来说，母乳对新生儿肠的被动免疫是有作用的，其包含有促进肠菌从中Bifidobacterium生长的因子。另外还报道冷冻、巴氏消毒或储存对人乳的有益物质有不利影响。因此，关于NEC的病因和治疗有许多争论，还需要组合物和方法-->以便更好地治疗和/或减少这种毁灭性和频繁致死性疾病的发生。专利技术概述本专利技术包括许多方面。首先，本专利技术考虑一种降低坏死性结肠炎易感婴儿坏死性结肠炎的方法，所述方法包括：服用有效量的至少一种长链PUFA，它选自C20n-6脂肪酸、C22n-6脂肪酸、C20n-3脂肪酸和C22ω-3脂肪酸。例如，服用花生四烯酸(一种n-6脂肪酸)发现是有效的。服药方式可以是经胃肠道方式，也可以是非胃肠道方式。更优选地，n-6和n-3脂肪酸结合使用，例如花生四烯酸和二十二碳六烯酸一块使用。胃肠道给药，每千克婴儿体重的用量至少为1.0mgn-6脂肪酸/天。更优选的实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低婴儿坏死性结肠炎发生率的方法，所述方法包括：让坏死性结肠炎易感婴儿服用有效量的至少一种ｎ－６多不饱和脂肪酸。

【技术特征摘要】
US 1997-2-21 08/804,700;US 1997-3-28 08/825,314;US1、一种降低婴儿坏死性结肠炎发生率的方法，所述方法包括：让坏死性结肠炎易感婴儿服用有效量的至少一种n-6多不饱和脂肪酸。2、根据权利要求1的方法，其中所述的至少一种n-6多不饱和脂肪酸包括花生四烯酸。3、根据权利要求2的方法，其中所述的给药途径为胃肠道(enterally)给药途径。4、根据权利要求2的方法，其中的给药途径为非胃肠道给药途径。5、根据权利要求1的方法，其中所述至少一种n-6多不饱和脂肪酸与至少一种n-3多不饱和脂肪酸组合给药。6、根据权利要求5的方法，其中的n-3多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。7、根据权利要求5的方法，其中所述的n-6多不饱和脂肪酸包括花生四烯酸，所述的n-3多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。8、根据权利要求7的方法，其中给药是这样进行的：使所述婴儿服用足够量的含有花生四烯酸和二十二碳六烯酸的胃肠道给药(enteral)组合物，从而每天给所述婴儿花生四烯酸约1.0-60mg/kg体重和二十二碳六烯酸约0.25-35mg/千克体重。9、根据权利要求8的方法，其中花生四烯酸与二十二碳六烯酸的重量比范围约2-4。10、根据权利要求5的方法，其中所述的n-6多不饱和脂肪酸和所述n-3多不饱和脂肪酸是长链脂肪酸，独立地选自一种或多种来源，这些来源选自蛋卵磷脂、真菌油、藻油和海洋生物油。11、根据权利要求5的方法，其中所述n-6多不饱和脂肪酸和所述n-3多不饱和脂肪酸是磷脂形式。12、根据权利要求4的方法，其中每升所述非胃肠道溶液含有至少20mg花生四烯酸和至少10mg二十二碳六烯酸。13、根据权利要求12的方法，其中每升所述的溶液含有约20-200mg花生四烯酸和约10-50mg二十二碳六烯酸。14、根据权利要求1的方法，包括：给所述婴儿服用足够量的含有蛋白质、碳水化合物和磷脂的胃肠道营养组合物从而每天提供至少2.0mg n-6多不饱和脂肪酸/千克。15、根据权利要求14的方法，其中所述服用量每天进一步提供至少0.5mg n-3多不饱和脂肪酸/千克。16、根据权利要求15的方法，其中所述服用量每天提供至少2.0mg花生四烯酸和至少0.5mg二十二碳六烯酸/千克。17、根据权利要求16的方法，其中所述的胃肠道给药组合物含有蛋磷脂。18、一种降低婴儿坏死性结肠炎发生率的方法，所述方法包括：每天让坏死性结肠炎易感婴儿服用有效量的磷脂。19、根据权利要求18的方法，包括给药足够量的所述营养组合物，从而每天提供约60-2400微摩尔磷脂/千克。20、根据权利要求19的方法，包括给药足够量的所述营养组合物，从而每天提供约200-1500微摩尔磷脂/千克。21、根据权利要求18的方法，其中所述磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：SE卡尔森，DL庞德，MB蒙塔尔托，MH多纳勒克，JD本森，DA博洛尔，DV蒂奥达托，
申请(专利权)人：艾博特公司，田纳西大学研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]