遮味药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了遮盖药物味道的方法，其中用微晶纤维素成分使药物湿法成粒，然后将该颗粒成球为具有光滑均匀表面而且粒径范围在１—１０００微米的球。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及口嚼药物组合物，其中药物活性成分之令人不快的味道被物理形式的组分遮盖。更具体而言，本专利技术涉及简单、经济而且有效地制备遮味组合物的方法，还涉及该组合物以及由此制得的口嚼片，其中所述活性成分与微晶纤维素组分混合，湿法成粒，然后成形为遮味球。布洛芬是一种广泛使用的镇痛退热药，但其可口性对于那些不想吞服整个固体剂型的人来说还不足以用于制成口嚼片。布洛芬相当苦。已有人提出与苦味药物一起使用调味剂如巧克力、茴香、水果调味剂等。但是，调味剂对于布洛芬不是可靠的遮味剂，这是因为其苦味非常难以遮盖至任何可以接受的程度。遮盖布洛芬味道的最成功方法通常是涉及用在口腔中不溶解但在胃液中溶解的屏蔽层或包衣来包衣布洛芬颗粒。但是，许多在咀嚼时耐受破碎的包衣也会阻碍药物的生物利用度和/或释放。由第4,835,187号美国专利中已知一种治疗性味道中和粉末形式的喷雾干燥布洛芬粉末，其基本上由40-70重量％的布洛芬、15-50重量％的纤维素材料和5-40重量％的胶体二氧化硅组成，所述纤维素材料选自于乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物。该粉末是通过喷雾干燥胶体二氧化硅在布洛芬和纤维素材料之低级烷醇溶液中的悬浮体而制成的。该方法涉及混合两个单独成分的浆液，过滤它们，然后混合两个滤液，最后喷雾干燥合并的浆液。仍非常需要遮盖布洛芬之苦味的更简单有效的方法。第5,215,755号美国专利描述了口嚼片和用于制备该口嚼片的遮味颗粒，其中所述颗粒是通过用聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸钠和十二烷基硫酸钠使活性成分旋转成粒(rotogranulation)而制成的，然后用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。据说该包衣在遮味和生物利用度之间实现了有益的平衡。但其公开了的是微晶纤维素在压制口嚼片中作为颗粒粘结剂。微晶纤维素是一种在压制药物片剂中经常用作粘结剂的赋形剂，其单独或与其他赋形剂、调味剂、甜味剂或其他常规片剂辅剂一起使用，因此已知或认为在遮盖布洛芬或其他类似苦味活性成分的味道方面是无效的。令人惊奇的是，现发现在将少量的微晶纤维素成分与药物一起湿法成粒，然后成形为具有基本上光滑均匀表面而且平均粒径不超过约1000微米的基本上球形颗粒时，微晶纤维素赋形剂组合物可容易地遮盖布洛芬或其他具有异味的类似药物活性成分的异味。可用于本专利技术中的微晶纤维素成分是本领域中所有已知的那些微晶纤维素，其包括微晶纤维素本身，例如FMC公司(Philadelphia，Pennsylvania)以AvicelPH-101出售的产品。合适的微晶纤维素成分还包括微晶纤维素与各种水胶体(hydrocolloids)的混合物，有利地相匹配的亲水性胶体包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和胶，如瓜尔胶、刺槐豆胶、魔芋(konjac)、黄单孢菌胶、海藻酸盐、以及它们的混合物。在组合使用时，微晶纤维素与水胶体的合适重量比为约80∶20-99∶1，优选为85∶15-95∶5。优选的微晶纤维素成分是微晶纤维素和亲水性水胶体优选甲基纤维素之经共同处理的聚集物，优选的是，其中微晶纤维素和甲基纤维素的重量比为约99∶1-90∶10，希望为97.5∶2.5-92.5∶7.5。微晶纤维素和甲基纤维素之优选共同处理的聚集体公开于PCT申请WO 93/12768(1993年7月8日公布)中，其在制造具有高药物负载量的均匀球体时用作成球剂。该专利表明，负载药物的球可用作包衣的基质，以及在控释和/或持续释放药物系统中作为内容物。微晶纤维素和甲基纤维素之经共同处理的聚集体是按照已知方式制备的，该方法在上述PCT专利申请中有更为详细的描述，而且该申请在此并入作为参考。通常情况下，微晶纤维素或其含水分散体在高能剪切下与水胶体的水溶液混合，直至混合物达到平衡。在混合完成后，干燥浆液，优选喷雾干燥，以制得微晶纤维素和水胶体之经干燥的共同处理的聚集体，其具有与各单独成分或者两个成分的简单混合物明显不同的性质。微晶纤维素/甲基纤维素聚集体可例如从FMC公司(Philadelphia，Pa.)以Avicle(Sphere Grade)得到，其是包含95％微晶纤维素、5％甲基纤维素的聚集体。根据本专利技术，遮味药物组合物可有利地如下制得(a)将70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和10-30重量份的微晶纤维素赋形剂成分一起混合，以形成所述药物和所述赋形剂的干燥混合物；(b)对于100重量份的混合物，在搅拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后(c)形成具有光滑均匀表面而且粒径最大为1000微米的颗粒状、遮味的、基本上球形的颗粒，所述粒径合适地在约100-1000微米范围中，优选为约250-900微米。虽然认为实施本专利技术的最佳方式是在步骤(c)中包括挤出成球法的使用，但使用如下所述的高剪切成粒或旋转成粒等方法来形成光滑球形的颗粒也是非常有效的。挤出成球法包括以下步骤干燥混合药物和赋形剂，湿法使干燥混合物成粒；挤出湿颗粒物质通过开孔为0.5-2.5mm、优选0.6-2.0mm的筛网，以产生压实的圆柱形类似于空心粉或条带的条，然后在制球机(spheronizer)中将所述条成形为球状。后者基本上是一种带有沟槽或齿形旋转盘的装置。在旋转盘的旋转/捆扎样动作时，圆柱形的条被碎成更小的段，其经受平滑和圆滑处理形成为类球形，然后干燥。对于成球法的更详细描述，可参考A.D.Reynolds的“A New Technique forthe Production of Spherical Particles”(Manufacturing Chemist，AerosolNews，V41，(Jun)，p 40-43，1970)。根据挤出成球实施方案，味道中和组合物是通过挤出成球包含例如以下成分的组合物而制成的约70-90重量份的活性成分，10-30、优选10-15重量份之经干燥的共同处理的微晶纤维素和甲基纤维素或其他纤维素成分或混合物的聚集体，以及任选地4-8、优选4.5-7重量份的磷酸二钙。活性成分和微晶纤维素成分颗粒首先干燥混合直至均匀混合为干燥混合物。以每100重量份的干燥混合物计，在混合下在该干燥混合物中添加约35-65重量份的水，直至得到可挤出的颗粒状产物。然后将该颗粒状产物由筛网中挤出，该筛网的开孔为约0.8-1.5mm。接着将挤出物放置在制球机中一段时间，该时间应足以形成具有光滑均匀表面且平均粒径为300-800微米的球。在升高的温度下通过常规干燥方法干燥所述球，使水含量低于5％、优选为3-5％。根据成粒实施方案，混合约70-85重量份的药物活性成分和15-30重量份的微晶纤维素成分，或者在高剪切制粒机中聚集直至混合完成，然后对于每100重量份的干燥混合物通过重力送料由喷嘴向制粒机中送入35-50重量份的水，增加叶片速度，并继续成粒直至所得的球具有光滑均匀的表面而且平均粒径优选为250-900微米。所得的球可接着在升高的温度下或者通过其他合适的方式干燥。本专利技术对于制造药物负载量特别高的味道中和球形组合物是特别有利的，所述药物负载量例如是所得组合物的70-90重量％。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备遮味药物组合物的方法，该组合物是用于压制成口嚼药物片剂，所述方法包括： （ａ）将７０－９０重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和１０－３０重量份的微晶纤维素赋形剂成分一起混合，以形成所述药物和所述赋形剂的干燥混合物； （ｂ）对于１００重量份的混合物，在搅拌下向所得的混合物中添加３５－６５重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后 （ｃ）形成具有光滑均匀表面而且粒径最大为１０００微米的颗粒状、遮味的、基本上球形的颗粒，所述粒径在约１００－１０００微米范围中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-10-3 08/942,9621.一种制备遮味药物组合物的方法，该组合物是用于压制成口嚼药物片剂，所述方法包括(a)将70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和10-30重量份的微晶纤维素赋形剂成分一起混合，以形成所述药物和所述赋形剂的干燥混合物；(b)对于100重量份的混合物，在搅拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后(c)形成具有光滑均匀表面而且粒径最大为1000微米的颗粒状、遮味的、基本上球形的颗粒，所述粒径在约100-1000微米范围中。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述湿颗粒由开孔为0.5-2.5mm的筛网中挤出，然后在制球机中成球，形成遮味球。3.如权利要求1所述的方法，其中，制备所述湿颗粒，然后用...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔奥杰洛，小罗纳德S伏拉迪卡，希拉M德尔，
申请(专利权)人：RP舍雷尔技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]