脂质体包封的紫杉烷的给药方法技术

提供脂质体包封的紫杉烷或其抗肿瘤衍生物或者它们的混合物，将其用来进行治疗癌症的临床改进方法。脂质体包封的紫杉醇使得可以在少于一小时内给予患者（特别是给予人类患者）而无实质的毒性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及给予脂质体包封的紫杉烷(taxane)的方法。本专利技术背景已知紫杉烷类如紫杉醇作为用于患有如卵巢癌和乳腺癌疾病的患者的抗肿瘤药物的用途。另外，当与放射疗法联合使用时紫杉醇作为协同作用药物已经显示出临床有效性。因为紫杉醇显示出微管稳定作用而不是微管拆散作用，所以紫杉醇具有独特的作用机制和广谱的抗癌活性。然而，紫杉醇在水中具有极低的溶解性，这使得难以提供适宜的剂型。目前，在含有以50∶50(vol/vol)比例存在的Cremophor EL(聚乙氧基化蓖麻油)和乙醇的载体中制备紫杉醇并且以此给药。给予人类之前将该溶液在盐水中以1∶10进行稀释。一旦在盐水溶液中稀释后，紫杉醇的稳定性相当地低。在24小时内该药降解，因此患者的剂量控制变得非常困难。因为该药从稀释液中沉淀出来，所以用联机(on-line)滤器将该药输注给予患者。在临床试验中，人们遇到的一贯问题就是类过敏反应、呼吸困难、血压过高和面部潮红。当使用该药时，剂量限度毒性(dose-limitingtoxicity)为抑制骨髓，这使患者住院成为必需。防止紫杉醇的心脏毒性和类过敏反应的尝试已经包括依靠抗组胺药物和皮质类固醇预先对患者进行治疗，并且包括通过把输注时间从6小时延长至24小时。U.S.专利第5,621,001号(Canetta等)公开了用延长输注时间来减少外周神经毒性症状的方法，同时在患有卵巢癌并经历紫杉醇治疗的患者中保持抗肿瘤作用。该方法包括在大约24小时期间内给予大约135mg/m2的紫杉醇。在先前给药后大约21天至少重复给予紫杉醇一次。U.S.专利第5,665,761号(Canetta等)公开了给予紫杉醇之前的预先治疗阶段。所述’761提供在患者接受了预先治疗以减轻或减少过敏反应之后在少于6小时期间输注紫杉醇，优选为大约3小时，使用的剂量在大约135mg/m2和大约275mg/m2之间，优选为大约135mg/m2和大约175mg/m2之间。例如，预先给予这些患者甾体药物、抗组胺药物和H2-拮抗剂足以至少有效地阻止了能够引起急性过敏反应的类过敏性休克和患者死亡。U.S.专利第5,670,537号(Canetta等)也公开了用于患有对紫杉醇敏感的肿瘤如卵巢肿瘤的患者的给药方法。U.S.专利第5,641,803号公开了给予患者紫杉醇的方法，其中在大约3小时内给予约135-175mg/m2的紫杉醇。这样一个期间声称用于部分克服以上提到的与短输注时间如一小时有关的问题，该方法已经用于常规的含有聚乙氧基化蓖麻油的紫杉醇制剂。在所强调的关于常规的紫杉醇制剂的毒性情况的另一个尝试中，U.S.专利第5,696,153号建议使用给药方案即其中在60至180分钟内给予45-120mg/m2的紫杉醇，在21天期间内给药多次，每一次输注通过在4至5天的间隔分开。然而，即使采用延长输注时间和用抗组胺药物和皮质类固醇预先治疗患者这些措施，这些患者还是要经受经常是致命的严重毒性，不同的药物传递系统被用于增强药物的抗肿瘤细胞作用和/或降低全身毒性。脂质体是被开发来帮助抗肿瘤药物变得更为有效和更少的毒性的多种载体之一。“脂质体”为由围绕内部水溶性空间的脂质双层组成的紧密结构。使用这样的脂质体包封的紫杉醇或者其抗肿瘤衍生物，U.S.专利第5,648,090号(Rahman等)和U.S.专利第5,424,073号(Rahman等)提供了脂质体包封的紫杉醇用于治疗哺乳动物癌症的方法。该’090和’073专利公开了在哺乳动物宿主的癌细胞上通过给予该宿主治疗有效量的脂质体的药用组合物调控多种耐药性(multidrug resistance)的方法，该药用组合物包括形成脂质体的材料、心磷脂和像紫杉醇这样的药物或者紫杉醇的抗肿瘤衍生物或其混合物以及药学上可接受的赋形剂。直到本专利技术为止，最快的被大多数患者耐受的给药时间最适为3小时。因此需要在人癌患者中快速给予高浓度的紫杉烷而没有引起毒性反应的方法。这样的方法将改进紫杉烷疗法的有效性并缓解与先前已知的紫杉烷给药方法有关的不适和毒性。本专利技术就是提供这样的方法。本专利技术概述本专利技术提供了对于人类患者在短的时间内给予相对高浓度的紫杉烷的方法。例如，紫杉烷能够在少于一小时内以大约75至300mg/m2的量给予人类。紫杉烷或其抗肿瘤衍生物的独特的脂质体制剂使这样的治疗更便利。该方法不需要预先给药，如用抗过敏性的药物，并且在人类患者基本不伴有毒性反应。因此本专利技术提供了用紫杉烷治疗癌症的改进的方法。本专利技术的这些和其它的优点以及另外的专利技术特征将从这里提供的本专利技术描述中显而易见。本专利技术可最好参照以下这些优选的实施方案的详细描述加以更好地理解。优选实施方案的描述本专利技术提供了将紫杉烷给予患者特别是需要用紫杉烷治疗的人类患者的方法。部分地，本专利技术提供了用于紫杉烷到达宿主的传递系统，其特征在于避免了紫杉烷的溶解性问题、改进了的紫杉烷稳定性、避免了类过敏反应和心脏毒性、大剂量或短暂输注给予紫杉烷的可能性而不是延长输注游离的紫杉烷、增加了紫杉烷的治疗效能和对癌细胞多种耐药性的调控。该紫杉烷以脂质体包封的紫杉烷或其抗肿瘤衍生物的形式传递。任何适宜的紫杉烷或衍生物均能够用于本方法中。当以与该公开方法相一致的方法使用时，适宜的紫杉烷类提供了以上提及的益处。优选所述紫杉烷为紫杉醇。紫杉醇适宜的衍生物为taxasm。其它适宜的紫杉烷为7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇、taxotere和它们的混合物。该药用组合物也可包括适宜的心磷脂。适宜的心磷脂可为从天然或合成来源得到的。该紫杉烷如紫杉醇使用该心磷脂包封在脂质体中。除了心磷脂以外，该紫杉烷可用磷脂酰胆碱和胆固醇包封在脂质体中。这些脂质体组合物提供了在脂质体中超过90％包封率的药物。该脂质体包封的紫杉烷能够通过任何适宜的方法制备。例如，该紫杉烷或其衍生物能够溶解于适宜的溶剂中。通常，适宜的溶剂为非极性的或弱极性的并且能够蒸发后不留下毒性残余物。适宜的溶剂包括这样的异溶剂(diverse solvent)如乙醇、甲醇、氯仿、丁醇或丙酮。心磷脂也能够溶解于如所描述的用于紫杉烷的适宜的溶剂中，并且该紫杉烷和心磷脂溶液能够混合。剩余的亲脂性材料能够溶解于适宜的溶剂中，其可为相同的或不同于含有紫杉烷的溶剂。该溶剂将具有低的极性如氯仿、丁醇或非极性溶剂如正己烷。该含有紫杉烷和心磷脂的溶剂混合物能够与含有剩余的亲脂性成分的溶液混合。通过适宜的方法如通过冷冻干燥从该混合物中除去溶剂，得到干燥的含有药物的脂质薄膜。任选在惰性气体氛如N2氛中以这种形式贮存该混合物。该干燥的脂质薄膜能够在低温如-20℃下贮存以用于延长脂质体水合和使用前的时间。通过向该脂质薄膜加入任何适宜的溶液能够形成脂质体。一般而言，适宜的溶液为极性溶液，优选为盐水溶液。一旦加入该溶液，通过混合例如通过涡动能够形成脂质体。如果要求更小的脂质体如单层脂质体的话，则将该溶液超声。在某些方法中，适宜的制剂能够为多层脂质体和单层脂质体的混合物。该脂质体为由围绕内部水溶性空间的脂质双层组成的紧密结构。通常，该脂质体可为本文档来自技高网...

【技术保护点】
对于需要用紫杉烷（ｔａｘａｎｅ）治疗的患者给予紫杉烷的方法，该方法包括在少于一小时内以大约７５至３００ｍｇ／ｍ↑［２］的量给予药用组合物，其中所述药用组合物为脂质体包封的紫杉烷或其抗肿瘤衍生物。

【技术特征摘要】
US 1998-7-1 09/1085091.对于需要用紫杉烷(taxane)治疗的患者给予紫杉烷的方法，该方法包括在少于一小时内以大约75至300mg/m2的量给予药用组合物，其中所述药用组合物为脂质体包封的紫杉烷或其抗肿瘤衍生物。2.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇、taxotere和它们的混合物。3.权利要求1的方法，其中所述药用组合物另外包括药学上可接受的赋形剂。4.权利要求1的方法，其中所述药用组合物另外包括心磷脂。5.权利要求4的方法，其中所述心磷脂选自天然心磷脂和合成心磷脂。6.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量为大约75mg/m2。7.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量为大约135mg/m2。8.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量为大约175mg/m2。9.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量为大约250mg/m2。10.权利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量为大约300mg/m2。11.权利要求1的方法，其中所述患者患有卵巢癌、乳腺癌、肺癌或其它肿瘤。12.权利要求1的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷通过静脉输注给药。13，权利要求12的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷在45分钟内给药。14.权利要求12的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷的所述给药每21天至少重复一次。15.权利要求1的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷的所述给药通过腹膜内给予患有癌症的患者。16.权利要求15的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷的所述给...

【专利技术属性】
技术研发人员：A拉赫曼，
申请(专利权)人：尼奥法姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]