4,5-二芳基噁唑类化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］是氢原子或羧基保护基团，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自是氢原子或羟基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自是任选取代的芳基，和Ｘ是单链或亚甲基，除上述定义之外，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可结合在一起形成单键；其条件是当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是羟基，其余是氢原子；和当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是氢原子时，则至少一个Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是羟基，其余是氢原子，和Ｘ是亚甲基，它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作药物的新的4，5-二芳基噁唑类化合物及其可药用的盐。
技术介绍
通称为自体有效物质的前列腺素具有各种生物效果。更具体地说，人们已知前列腺素I2(下文中称为PGI2)具有血小板凝聚抑制活性、血管舒张活性、抗高血压活性等。因此PGI2激动剂被预期显示上述活性，它们可用作治疗和/或预防动脉阻塞、脑血管疾病、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭窄、高血压、皮肤病等的药物。至今，在例如WO95/17393、WO95/24393、WO97/03973、EP542203和USP5362879中，已知某些4，5-二芳基噁唑类化合物作为PGI2激动剂具有药理活性。专利技术描述本专利技术涉及具有新结构的4，5-二芳基噁唑类化合物。更具体地说，它涉及新的4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们制备药物的用途。因此，本的目的是提供新的有用的4，5-二芳基噁唑类化合物及其可药用的盐。本专利技术的另一目的是提供制备4，5-二芳基噁唑类化合物和其盐的方法。本专利技术的又一目的是提供含有上述4，5-二芳基噁唑类化合物或其可药用盐作为活性组分的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐作为前列腺素I2激动剂的用途。本专利技术的又一目的是提供应用4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐制备用于治疗和/或预防动脉阻塞、脑血管疾病、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭窄、高血压、皮肤病等的药物。本专利技术的4，5-二芳基噁唑类化合物可由如下式(I)表示 其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基，R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，R8和R9各自是任选取代的芳基，和X是单键或亚甲基，除上述定义之外，R2和R3可结合在一起形成单键；其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时，则R3和R4结合在一起形成环氧基团；当R3和R4结合在一起形成单键时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子；和当R3和R4各自是氢原子时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子，和X是亚甲基。新4，5-二芳基噁唑类化合物(I)可通过如下方法制备。方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X是如上定义的，Y1是离去基团，R10是羟基保护基团，R1a是羧基保护基团，R2a和R5a的任何之一是羟基，其余是氢原子或羟基，R2b、R5b、R6b和R7b各自是氢原子、羟基或保护的羟基和R3b和R4b各自是氢原子或结合在一起形成单键，除上述定义之外，R2b和R3b可结合在一起形成单键。某些起始物料是新的，可通过如下方法制备。方法A 方法B 方法C 其中其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X是如上定义的，和R11是羟基保护基团；AIBN是指2，2’-偶氮双(异丁腈)，p-TSA是指对-甲苯磺酸。目标化合物(I)合适的可药用的盐是常规无毒的盐，尤其是金属盐，例如碱金属盐(例如钠或钾盐)和碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺或二苄基乙二胺盐)、有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐)。带有氨基酸的盐(例如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐)等。在本专利技术的上述和以下的描述中，本专利技术范围内所包括的各种定义的合适实例和说明在如下详细解释。术语“低级”是指1-6个碳原子，除非另有说明。合适的低级烷基可包括具有1-6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，优选具有1-4个碳原子的基团。合适的芳基可含有6-12个碳原子，并可选择性地被合适的取代基，例如卤素、氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基等取代。其具体实例是苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、枯烯基和萘基。合适的羧基保护基团可包括低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、单-(或二-或三-)卤代(低级)烷基(例如2-碘甲基或2，2，2-三氯乙基)、芳基(低级)烷基(例如苄基)等，其中优选低级烷基。合适的羟基保护基团可包括低级烷基、苄基、酰基、三(低级)烷基甲硅烷基、二芳基(低级)烷基甲硅烷基等。低级烷基的合适实例是如上列举的那些基团。酰基的合适的实例包括脂族酰基，例如低级链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基或新戊酰基)、低级烷氧羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基或甲苯磺酰基)；含有芳香或杂环的酰基，例如芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、邻苯二甲酰基或2，3-二氢化茚羰基)、芳基(低级)链烷酰基(例如苯基乙酰基或苯基丙酰基)、芳基(低级)烷氧羰基(例如苄氧基羰基或苯乙氧基羰基)等。三(低级)烷基甲硅烷基的合适实例可包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。二芳基(低级)烷基甲硅烷基的合适实例可包括叔丁基二苯基甲硅烷基等。合适的离去基团可包括卤素(例如氯、溴、碘或氟)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、并丙氧基或丁氧基)等。目标化合物(I)的优选实施方案如下式(I)化合物，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7的任何之一是羟基，其余是氢原子，R3和R4各自是氢原子，R8和R9各自是苯基，和X是亚甲基；式(I)化合物，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7的任何之一是羟基，其余是氢原子，R3和R4结合在一起形成环氧基团或单键，R8和R9各自是苯基，和X是单键或亚甲基；和式(I)化合物，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7各自是氢原子，R3和R4结合在一起形成环氧基团，R8和R9各自是苯基，和X是单键或亚甲基。更具体地说，优选的实施方案如下(1){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(3){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(4)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(5){3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(6)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(7)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氢原子或羧基保护基团，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自是氢原子或羟基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［ ９］各自是任选取代的芳基，和Ｘ是单键或亚甲基，除上述定义之外，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可结合在一起形成单键；其条件是当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自是氢原子时，则Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］结合在一起形成环氧基团 ；当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］结合在一起形成单键时，则Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中至少一个是羟基，其余是氢原子；和当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是氢原子时，则Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中至少一个是羟 基，其余是氢原子，和Ｘ是亚甲基。

【技术特征摘要】
AU 1997-10-27 PP00321.下式化合物或其盐其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基，R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，R8和R9各自是任选取代的芳基，和X是单键或亚甲基，除上述定义之外，R2和R3可结合在一起形成单键；其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时，则R3和R4结合在一起形成环氧基团；当R3和R4结合在一起形成单键时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子；和当R3和R4各自是氢原子时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子，和X是亚甲基。2.权利要求1的化合物，其中R3和R4结合在一起形成单键或环氧基团，R8和R9各自是苯基。3.权利要求2的化合物，其中R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子。4.权利要求3的化合物，其中R2、R5、R6和R7之一是羟基，其余是氢原子。5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7中任何之一是羟基，其余是氢原子，R3和R4各自是氢原子，R8和R9各自是苯基，和X是亚甲基。6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7中任何之一是羟基，其余是氢原子，R3和R4结合在一起形成环氧基团或单键，R8和R9各自是苯基，和X是单键或亚甲基。7.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，R2、R5、R6和R7各自是氢原子，R3和R4结合在一起形成环氧基团，R8和R9各自是苯基，和X是单键或亚甲基。8.权利要求1的化合物，它们选自{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，{3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，{3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：服部浩二，藤井直明，田中明，高村不二子，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]