孕激素-抗孕激素体系制造技术

本发明专利技术提供了无雌激素的避孕药物，它没有传统上仅孕激素丸剂的与出血有关的缺陷。因此本发明专利技术是包括组合方式的避孕药盒，该方式是每天同时使用作为唯一避孕有效组分的孕激素和抗孕激素。所述组合方式最好是具有孕激素的正常避孕剂量和抗孕激素的较低剂量的片剂的形式。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
孕激素-抗孕激素体系本专利技术涉及一种提供无雌激素，即仅孕激素类避孕体系的避孕药盒(药物载运系统)，包括方式(a)每天使用孕激素和方式(b)使用抗孕激素。已知可以通过口服足够量的孕激素使育龄妇女达到避孕已经有一段时间了。优选的避孕制剂能使月经玷污、出血中断、月经周期变化和经闭的发生率减到最小。还优选使用使所用的雌激素和孕激素的量减到最小的避孕体系。在WO93／21927中公开了满足这些要求的制剂，其中描述了一种无雌激素的避孕体系，抑制排卵的活性组分是促孕试剂和间断抗孕激素。所用体系是除了在1、30、60、90、120、150和180天使用一剂量的抗孕激素RU 486之外，仅使用左炔诺孕酮作为孕激素。事实上，该体系为仅有孕激素的体系，在每次周期开始时通过使用抗孕激素中断。尽管该体系在含有雌激素的现有体系上有了相当大的改进，但是由于在几乎无出血间隔之后出血又慢慢复发，出血过程仍不理想，因此需要进一步改进。“仅有孕激素的药丸”是哺乳期母亲、老年妇女、雌激素被禁忌的妇女、患高血压的妇女、以及当使用复合药丸(即含雌激素和孕激素组分)时产生偏头痛的妇女避孕的最好方法。参见例如“35岁以上妇女的避孕方法”，IPPF Medieal Bulletin，22：3-4(1988)和P．W．Howie“仅有孕激素的药丸”，Brit．J．Obstet．Gynaeco1．，92：1001-2(1985)。尽管已描述了各种仅有孕激素的体系，但是它们伴有不完全抑制排卵，并且失败率相当高。参见Vessey等人的“仅口服孕激素的避孕法，通过大量研究并特别参考有效性的结果”Brit．J．Family Planning，292：526-30(1986)。已提议增加孕激素的日剂量，以便诱导完全抑制排卵，然而剂量的增加也增加了经间期出血(即“玷污”)的频率，-->这显然不是所希望的。参见E．Diczfalusy等人的Progestogens inTherapy，p．150(Raven Press，  NY 1983)。而且，已报道伴随仅有孕激素的避孕体系的非常流行的机能性卵巢囊肿在仅有孕激素的避孕停止之后就消散了。参见Fotherby，K．\The Progestogen-pill\，in：Filshie et al eds．Contraception：Science and Practice，pp．94-108(1989)，and Howie，supra。对仅有孕激素的避孕体系来说，要求更有效地抑制排卵，同时又不增加经间期出血的频率，或导致持续的机能性卵巢囊肿。需要进一步加工以间断地添加抗孕激素来解决该要求。令人吃惊地是，现已发现了满足上面要求的避孕体系，因为以足够抑制排卵的剂量使用孕激素并以不影响排卵，但足够保持良好的周期控制和玷污与出血量几乎完全降低的剂量，即通常以足够防止不规则出血并与有或没有使用经间期抗孕激素的仅有孕激素的体系相比出血模式得到改善、更可预测和更可接受的剂量使用抗孕激素。因此本专利技术包括开始段中提及的那种避孕药盒，其中所述方式(a)和(b)被设计成同时每日服用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。本专利技术还包括药物制品(即：剂量单位或含该剂量单位的包装)，使用该制品的方法，以及生产该药物制品的方法。本专利技术还包括一种避孕方法，其包括向妇女提供上述体系。本专利技术所用的孕激素是3-酮-去氧孕烯(依托孕烯)、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮和避孕中常用的其它孕激素。去氧孕烯的化学名称为13-乙基-11-亚甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇，并且是最好的孕激素。据信去氧孕烯在人体内被代谢为3-酮去氧孕烯(依托孕烯)。优选该剂量单位含75μg的去氧孕烯或3-酮去氧孕烯，或量与75μg去氧孕烯的效果相当的其它孕激素。以实际所用剂量为基础计算，左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯的孕激素活性相当等位。孕二烯酮的孕激素活性约为这些化合物的1．5倍。炔诺孕酮的孕激素活性约为左炔诺孕酮的一半。最新一代的孕激素也非常适宜，优选的例子有从EP210678中得知的Org 30659，该IUPAC-->名称为(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮。抗孕激素可以是孕酮合成的抑制剂，如爱波司坦、阿扎斯丁或曲洛司坦(Creange，Contraception 24，289，1981；Drugs of the Future7，661，1982，van der Spuy等人，Contraception 35，111，1987；美国专利3296255)或孕酮受体拮抗物，或任意这类药学上适宜阻碍孕酮正常生物活性的试剂，例如可以粘结到孕酮上或粘结到孕酮受体上的抗体或配体。适宜的抗孕激素是孕酮受体拮抗物。这些化合物广为所知，例如从EP277676、EP289073、EP321010、EP549041、EP582338和大量其它出版物中。较好的例子是RU486、奥那司酮、Org 31710[(6α，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氢螺-[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮]、和Org 33628[(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮]，这些在本专利技术的试验中都特别适宜。对抗孕激素日剂量的主要要求是它足以防止不规则出血。优选地，所述剂量尽可能低。因此，通常选择抗孕激素的日剂量，以使其与日剂量为0．05-5mg，优选0．1mg-2mg的参照抗孕激素RU 486相当。对大多数抗孕激素而言，这将意味着每天使用的剂量相应固定。因此在Org 33628和Org 31710的情况下，它们多少是更有效的抗孕激素，日剂量典型地为0．02-4mg，优选0．05-2mg。本领域普通技术人员可以想到在某些情况下最好修改该剂量体系，以便暴露与上面参照日剂量相当的抗孕激素。这可以根据给定化合物的半衰期进行常规测定。因此，例如每天以上述的低剂量使用Org 33628和 RU 486(半衰期分别为约15小时和20小时)时，将导致抗孕激素相应的日暴露，然而当每天使用Org 31710(半衰期为50小时)时，不能有效地获得低剂量的日暴露，但可造成抗孕激素水平蓄积。为了达到上述连续低剂量体系的有益效果，可以每两天使用一次Org 31710，典型的剂量为0．05-5mg。组合方式(c)可以包括任意量的含孕激素和抗孕激素的日片剂。与-->已知“仅有孕激素”或“无雌激素”的避孕药相反，日片剂的包装没有仅含孕激素的片剂：本质上，所有片剂都是孕激素和抗孕激素的组合。由于实际原因，最好提供具有至少28天剂量单位的药盒，由于这也是正常的月经周期。也可以将孕激素和抗孕激素都加入到控制释放装置如植入物或阴道环上。也可以将其加入到IUD(子宫内装置)中。原则上，使用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)可以含有两种不同的使用形式。但是，最好将两种物质都包含在相同的口服剂量单位中，然后形成所述的组合方式(c)。无论如何，所述组合方式还可以包括(单独、或与孕激素和抗孕激素之一或两者组合)具有孕激素和抗孕激素性能的所需混本文档来自技高网...

【技术保护点】
避孕药盒，包括每天使用作为唯一排卵抑制组分的孕激素的方式（ａ）和使用抗孕激素的方式（ｂ），其特征在于所述方式（ａ）和（ｂ）被设计构成每天同时使用孕激素和抗孕激素的组合方式（ｃ）。

【技术特征摘要】
EP 1997-11-14 97203543.0;EP 1998-5-8 98201464.91．避孕药盒，包括每天使用作为唯一排卵抑制组分的孕激素的方式(a)和使用抗孕激素的方式(b)，其特征在于所述方式(a)和(b)被设计构成每天同时使用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。2．根据权利要求1的避孕药盒，其特征在于每天使用孕激素的方式(a)被设计为每天使用的剂量足以抑制排卵并且每天使用的抗孕激素的方式(b)被设计为每天使用的剂量不大于足以防止不规则出血的量。3．根据权利要求2的避孕药盒，其特征在于抗孕激素的日剂量与0．05mg-5mg的RU 486剂量相当。4．根据权利要求3的避孕药盒，其特征在于抗孕激素的日剂量与0．1mg-2mg的RU 486剂量相当。5．根据前面权利要求中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于它提供了孕激素和抗孕激素不间断的日暴露。6．根据权利要求1-4中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于组合方式(c)包括含孕激素和抗孕激素的连续日剂量单位。7．根据权利要求6的避孕药盒，其特征在于连续日剂量单位为片剂。8．避孕药盒，包括口服使用含有作为药物活性组分的孕激素和抗孕激素的剂量单位的连续日剂量单位，其特征在于连续日剂量单位形成连续的孕激素和抗孕激素单相组合。9．根据前面权利要求中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJT科林本宁克，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]