降低哺乳动物嗜欲的方法技术

公开了减小哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲的方法。本方法包括给哺乳动物单独施用有效剂量的Ｄ１／Ｄ５拮抗剂或者Ｄ１／Ｄ５部分激动剂，或将它们与其它特定的ＣＮＳ化合物结合施用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术针对减小哺乳动物的嗜欲。更具体的，本专利技术针对减小哺乳动物对任何多巴胺介导的包括对食物或致瘾物质的嗜欲。人们已经针对肥胖、尼古丁上瘾及物质滥用开展了大量研究。与肥胖、烟草消费、药物及酒精滥用相关的健康的损耗给社会造成的损失很大。然而当许多人选择减肥、停止吸烟及(或)终止滥用药物或酒精时，他们经常在接受治疗期间或治疗刚结束不久就会重新回复到其治疗前的行为模式中去。这经常是由环境中的一些微妙的信号引起的，这些信号会激发患者个体对食物或他们曾滥用过的物质的嗜欲。因此，如果能够提供一种可以抑制易于上瘾的哺乳动物对食物及/或滥用物质的嗜欲的物质，将会十分理想。D1拮抗剂在药物滥用治疗中的应用已被知晓。美国专利第4973586和5302716号公布了D1拮抗剂在治疗药物依赖性中的应用。其建议剂量范围为0.02-10mg/kg，特别优选的剂量为每天2.0mg/kg，分1-3次给予。Spealman等，Neurochem.Int.Vol.20 Suppl.，99147S-152S(1992)公布了可卡因是一种强有力的增强剂，常被用作评价其他药物增强效果的标准。当给猴子施用SCH 39166时，通常需要把可卡因的剂量增加3倍或者更高才能恢复其特征性的自身给药行为。Barrett-Larimore和Spealman在Society for NeuroscienceAbstract 22(2)92 5(1996)中报道若干种化合物，包括D1拮抗剂SCH 39166、一种D2拮抗剂和一种D3/D4拮抗剂，均可减弱可卡因复发模型中的寻找可卡因的行为。Clifton，1995和Clifton，1991指出D1拮抗剂SCH 39166和SCH23390剂量高达3mg/kg时，对摄取的食物总量、餐量大小或进食速度均无影响。Caine和Koob在The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics Vol.270，No.1第209-218页(1994)中描述了D1拮抗剂SCH 39166和SCH 23390对可卡因和食物自我增强的实验。发现D1拮抗剂影响可卡因自身给药行为。Chausmer和Ettenberg在Pharmacology Biochemistry andBehavior Vol．57，No.4，第681-685页(1997)中对D1和D2拮抗剂在食物奖赏中的应答恢复特性进行试验。他们发现D2拮抗剂raclopride可有效地阻断食物增强引起的应答恢复作用，但是D1拮抗剂SCH 39166却不行。Nathan，Breskin和Batki在CNS Drugs 1998，Jul 10(1)第43-59页中概括了用不同药物治疗可卡因致瘾的结果。在Lancet第347卷，第504-508页(1996年2月14日)中报道了氟哌啶醇被试验用于减轻对滥用药物的渴望。然而，据报道，这种化合物有很明显的有害副作用，例如烦躁、不安或僵硬，这降低了患者个体采用它们的兴趣。由于缺少与人类行为十分相关的可信赖的动物模型，因此开发一些可以抑制哺乳动物(尤其是人类)的嗜欲的物质十分困难。被用于降低嗜欲的物质不应产生明显的生理反应，比如心情激动、血压升高或心率加速。这样会导致一种滥用物质取代另一种。被用于阻抑对滥用物质嗜瘾的化合物也不应在个体恢复和使用滥用物质时加剧滥用物质的生理反应。被用于降低嗜欲的物质不应产生明显的副作用，比如烦躁、不安或僵硬。因此，有必要提供一种化合物和治疗方法，使其能有效地降低对滥用物质的嗜欲，而且不会加剧由滥用物质引起的交感神经的应答速率，并且具有良好的药效。同样也有必要提供一种化合物和治疗方法，用于阻断由滥用物质引起的欣快和烦躁。专利技术概述本专利技术针对的是单独使用D1/D5拮抗剂、D1/D5部分激动剂或它们的混合物，或者把它们与其他CNS化合物相结合，以制备药物来减小哺乳动物的嗜欲，尤其是对食物或致瘾物质的嗜欲，例如烟草、酒精或滥用药物。在一个优选实施例中，给易于上瘾的哺乳动物施用D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂，给药量范围为每天约0.01至约500mpk，最好为每天1-150mpk。优选的D1/D5拮抗剂为SCH 23390、SCH39166、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136和A69024，其中SCH 39166是特别优选的。优选的D1/D5部分激动剂为SKF 38393。D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可与从以下CNS家族中选出的化合物结合使用A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精和鸦片制剂拮抗剂药物。附图简述附图说明图1描述了一种D1/D5拮抗剂和一种D2拮抗剂随剂量而改变的控制运动的效应。图2描述了在施用可卡因之后，一种D1/D5拮抗剂和一种D2拮抗剂随剂量而改变的控制运动的效应。图3和4描述了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后心脏收缩压和舒张压随时间的变化。图5和6分别描述了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后的心率和体温。图7和8分别表示了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后主观的欣快和焦虑曲线。图9表示在施用了一种优选的D1/D5拮抗剂或一种安慰剂之后，对可卡因摄取的主观愿望随时间而改变的曲线图10和11分别表示在施用可卡因之前和之后对好的药物效应和坏的药物效应的主观估计随时间及对患者用药量的变化曲线。图12和13表示在施用安非他明及施用一种优选的D1/D5拮抗剂或一种安慰剂之后积极的和消极的心理反应随时间的变化。图14和15显示了所选化合物的化学结构。专利技术详述致瘾物质是指任何可触发易感哺乳动物多巴胺释放的物质。致瘾物质包括，但不局限于，尼古丁、酒精和精神运动的兴奋剂，例如安非他明、鸦片制剂、苯并二氮及巴比妥酸盐类。嗜欲是经常对环境暗示响应的一种对食物或致瘾物质强烈、持久的渴望和向往。一种致瘾物质的引爆剂量可以引起哺乳动物先前已经被抑制的寻找致瘾剂行为复发。已经发现多巴胺D1位点的封闭可以阻断与戒酒相关的嗜欲以及由小剂量的致瘾物质和(或)相关信号所触发的嗜欲。用低剂量的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可以抑制或阻断对食物或滥用物质的嗜欲。虽然以下列举的实施例针对的是D1/D5拮抗剂，人们期望单纯的D1拮抗剂、单纯的D5拮抗剂、单纯的D1部分激动剂和单纯的D5部分激动剂以及D1/D5部分激动剂也能够有效地减小嗜欲。这里所用的术语“D1/D5拮抗剂”包括仅与D1受体结合的化合物(单纯D1拮抗剂)和仅与D5受体结合的化合物(单纯D5拮抗剂)，同时也包括与两种受体都结合的化合物。同样，术语“D1/D5部分激动剂”包括仅与D1受体结合的化合物(单纯D1部分激动剂)和仅与D5受体结合的化合物(单纯D5部分激动剂)，同时也包括与两种受体都结合并且在特定条件下可模仿多巴胺的化合物。术语“其混合物”定义为包括两种(或更多的)D本文档来自技高网...

【技术保护点】
把一种Ｄ１／Ｄ５拮抗剂、一种Ｄ１／Ｄ５部分激动剂或它们的混合物在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V科芬，PW格吕，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]