粉状经鼻组合物制造技术

提供了含药物和胶体纤维素的粉状经鼻组合物。这些组合物的药物吸收性非常好。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及鼻内给药的粉状组合物，通过鼻粘膜药物的吸收性得以改善。更具体地讲，本专利技术涉及鼻内给药的粉状组合物，该组合物可以用药物和胶体纤维素容易地制备，且其可以获得最大的血浓度。
技术介绍
在非肽基和非蛋白药物如抗炎甾类中，需要开发鼻内给药的药物，这是因为(1)局部鼻粘膜可能是作用的靶位点；(2)要求立即起作用；(3)一些药物口服吸收差等。在体内，很多肽基和蛋白药物不易吸收，这是因为，例如，口服给药后它们被胃肠道的蛋白水解酶分解等原因。因此，为了用这些药物治疗疾病，在多数情况下它们不得不通过注射给药。但是，注射给患者带来了疼痛、需要去医院等相当大的负担。因此，需要开发非侵入性的给药方法，例如鼻内给药的药物，来代替注射。鼻内给药是药物通过鼻粘膜转运进血液的给药方法。鼻内给药是研究很深入的非注射类给药方法，类似于经皮给药、眼部给药、直肠给药、肺部给药等。在非注射类给药方法中，鼻内给药易于实施。此外，由于与皮肤、眼粘膜、直肠粘膜等相比，鼻粘膜具有较发达的血液系统，在非注射类给药方法中鼻内给药具有优异的药物吸收。因此，对于一些药物鼻内给药已以鼻内给药药物制剂的形式付诸实施。此外，通过鼻内给药预计可以得到与注射相同的立即作用，由于其与口服相比药物更快速地进入血液。但是，通过鼻粘膜吸收药物依赖于一些物理性质如药物的亲脂油性和分子量等。一般来说，已注意到高水溶性药物、高脂溶性药物和高分子量的肽基和蛋白药物吸收性差。因此，为了提高这些药物通过鼻粘膜的吸收已提出了多种建议。例如，Suzuki等(日本已审专利公开(Kokoku)No.60-34925)报告了鼻腔给药的缓释制剂，其中含有纤维素酯和药物。上述专利公开中的鼻腔给药缓释制剂要粘附于鼻粘膜以便在延长的时间内逐渐释放药物，于是使通过鼻粘膜吸收药物及其有效量的缓释成为可能。但是，因为上述专利公开中的鼻腔给药缓释制剂目的在于药物的缓释，故未考虑该制剂对提高药物吸收应有充分的作用。此外，药物的优选实施方案是抗炎甾类、镇痛抗炎药、抗组胺药和具有抗过敏的药物，即维持药物的局部浓度比进入系统血液循环的吸收性更重要的药物。因此，上述专利公开中鼻腔用缓释制剂预计对高水溶性药物、高脂溶性药物和高分子量的肽基及蛋白药物通过鼻腔给药而言，没有高的吸收性。因此，需要开发鼻粘膜给药的组合物，其中这些药物就治疗作用和治疗效果而言是有效的。Nolte等(Hormone Metabolic Research Vol.22，170-174，1991)和Bruice等(Diabetic Medicine Vol.8，366-370，1991)报告了鼻内给药的胰岛素制剂，其中含有吸收促进剂如羟乙酸钠或牛黄梭链孢酸(taurofusidate)钠。但是，由于对鼻粘膜的刺激问题，这些吸收促进剂尚没有付诸实施。在日本已审专利公开(Kokoku)No.62-42888和WO97/31626的说明书中已公开了结晶纤维素和粘度提高剂的联合形式可有效地用于鼻内给药，其中结晶纤维素是胶体纤维素的组分。Suzuki等(日本已审专利公开(Kokoku)No.62-42888)报告了鼻内给药的粉状组合物，其具有优异的鼻粘膜吸收性，所述组合物含有多肽和吸水性及低水溶性基质。他们还报告了此组合物不用吸收促进剂就可完成多肽的鼻内吸收。但是，即使是上述专利公开中的这些组合物，多肽的鼻吸收率(鼻内给药后随着时间血药浓度曲线(AUC)下的面积)从未超过注射给药后的10-20％。例如，按照上述专利公开的实施例4，给兔使用10个单位的胰岛素后最大的血药浓度是200μU/m1或更低，或为注射相同单位数后的约20％，且由其AUC估计其吸收率为10％或更低。该专利公开还描述了吸水性和水溶性基质的联合使用，且基于吸水性和低水溶性基质的重量，吸水性与低水溶性基质的重量比为0.1至60％，最优选1-50％。但是，与吸水性和低水溶性基质单独使用相比，作为上述联合使用的目的和作用，只声明是缓释作用(缓释和持续释放)。此外，该专利公开没有提及用非肽基和非蛋白药物代替多肽。WO97/31626的说明书描述了通过多个吸水性和低水溶性基质包括结晶纤维素的联合及多个吸水性和水溶性基质包括羟丙基纤维素的联合，可为多种药物即肽基和蛋白药物以及非肽基和非蛋白药物，提供具有优异的最大血药浓度的鼻内给药粉状组合物。但是，在上述情况下，组分的联合与胶体纤维素相同且构建组分相同，但是按照上述两个专利中公开的上述组分只是简单混合，这不同于作为本专利技术基本组分的胶体纤维素，因此这些专利公开没有提及本专利技术。例如，胶体纤维素的特征之一是其可以很好地分散于含水介质中以便形成稳定的悬浮液，本领域技术人员深知其作用不同于并优于结晶纤维素和粘度提高剂的简单混合物，其中粘度提高剂如AsahiChemical Industry Co.，Ltd.制备的Avicel产品手册中所述。因此，上述专利文献的公开不能看作对本专利技术作了任何建议。肽基和蛋白药物一般是昂贵的。此外，由于其低吸收性和血药浓度的较大变化，不能得到预期的治疗作用。因此，需要含有肽基和蛋白药物的、具有更好的吸收性的鼻内给药组合物。还需要安全且具有更好吸收性的鼻内给药组合物。还需要可提供较高血药浓度的鼻内给药组合物。对于非肽基和非蛋白药物亦然。专利技术的公开如上所述，虽然作为给药方法，药物的鼻内给药具有多种优点，但是就改善吸收性、最大血药浓度等方面而言尚留有很大的空间。因此，本专利技术的一个目的是提供具有优异的药物吸收性的鼻内给药组合物。本专利技术的另一个目的是提供具有优异的吸收性，特别是具有更高的最大血药浓度的鼻内给药组合物。本专利技术的另一个目的是提供具有优异吸收性，特别是具有更高最大血药浓度的，高水溶性药物、高脂溶性药物及高分子量的肽基和蛋白药物的鼻内给药组合物。本专利技术的另一个目的是提供具有优异吸收性，特别是具有更高最大血药浓度的，原来就具有良好鼻内吸收性的药物如高水溶性药物、高脂溶性药物及高分子量的非肽基和非蛋白药物的鼻内给药组合物。此外，本专利技术的一个目的是在这些鼻内给药组合物中提供安全的鼻内给药组合物。为了最大限度地解决上述问题，本专利技术人已发现通过使用药物和胶体纤维素，能提供新的鼻内给药粉状组合物，其对于那些鼻吸收性低的药物和非肽基及非蛋白药物具有优异的吸收性，特别是可以得到最大血药浓度显著高的、新的鼻内给药粉状组合物，因此完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了含有药物和胶体纤维素的鼻内给药粉状组合物。实施本专利技术的方案本专利技术药物的优选实例包括非肽基和非蛋白药物和肽基及蛋白药物。作为非肽基和非蛋白药物，提供了很宽范围的非肽基和非蛋白药物。特定的实例包括抗炎甾类或非甾类抗炎药、镇痛抗炎药、镇静剂、抗抑郁药、抗过敏药、止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗癌药、抗心律不齐药、抗高血压药、抗焦虑药、引起的幻觉的药、抗溃疡药、心脏刺激剂、镇痛剂、支气管扩张药、减肥药、血小板凝集抑制药、抗糖尿病药、肌松药、抗片头痛药、抗风湿药等。作为非肽基和非蛋白药物，可以使用如上的一类或多类药物。其中优选的实例包括止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗片头痛药、止痛药等。更具体地讲，这些非肽基和蛋白药物包括抗炎甾类或非甾类抗炎药如氢化可的松泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有药物和胶体纤维素的粉状经鼻组合物。

【技术特征摘要】
JP 1998-8-26 240242/981．含有药物和胶体纤维素的粉状经鼻组合物。2．权利要求1所述的粉状经鼻组合物，其中所述药物是非肽基和非蛋白药物或者肽基和蛋白药物。3．权利要求1或2所述的粉状经鼻组合物，其中所述非肽基和非蛋白药物是选自如下的一种或多种药物抗炎甾类或非甾类抗炎药、镇痛抗炎药、止咳药、抗组胺药、抗过敏药、止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗癌药、抗心律不齐药、抗高血压药、抗焦虑药、抗精神病药、抗溃疡药、心脏刺激剂、镇痛剂、支气管扩张药、减肥药、血小板凝集抑制药、抗糖尿病药、肌松药、抗片头痛药、抗风湿药等。4．权利要求1或2所述的粉状经鼻组合物，其中所述的肽基和蛋白药物选自如下的一种或多种药物促黄体素释放激素、生长激素释放因子、促生长素抑制素衍生物、加压素、催产素、水蛭素衍生物、脑啡...

【专利技术属性】
技术研发人员：土肥雅彦，上嶋康秀，藤井隆雄，
申请(专利权)人：帝人株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]