5-取代的嘧啶-2-基氧基羧酸衍生物及其制法和作为内皮肽拮抗剂的用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示的羧酸衍生物，其中取代基具有下述定义：Ｒ↑［１］＝四唑或基团（１）；Ｒ＝基团ＯＲ↑［７］（２）、（３）、经氮原子键合的五元杂芳环诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］＝氢、羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硫基、；Ｘ＝卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］＝苯基或萘基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基或萘基，其在邻位经直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或ＳＯ↓［２］－ＮＨ或Ｎ－烷基或五元或六元杂芳环连接；Ｒ↑［６］＝羟基、苯基或萘基、五元或六元杂芳环、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，其中所述基团可被取代一次或多次，条件是Ｚ不为单键时，Ｒ↑［６］只能为氢；Ｚ＝硫、氧或单键。此外本发明专利技术还涉及其生理上可容性盐，以及其对映纯及非对映纯形式。这种新型化合物适于治疗疾病，特别是作为内皮肽拮抗剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的具有5-取代嘧啶环的羧酸衍生物，以及其制备方法和用途。内皮肽是一种由21个氨基酸组成的肽，并由血管内皮合成与释放。内皮肽以三种异构形式存在，即ET-1，ET-2和ET-3。在下文中，“内皮肽”或“ET”是指内皮肽的一种或所有异构体。内皮肽是一种强力的血管收缩剂，并对血管张力具有强有效的作用。已知这种血管收缩作用是由内皮肽与其受体的结合而引起的(Nature，332，411-415，1988；FEBS Letters，231，440-444，1988和Biochem．Biophys．Res．Commun．，154．868-875，1988)。内皮肽的释放增加或非正常释放将引起外周血管、肾血管和脑血管的持续收缩，从而导致疾病的发生。文献中已经报道内皮肽涉及许多疾病，包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏病、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、粥样硬化、哮喘和前列腺癌。(J．Vascular Med．Biology 2．207(1990)，J．Am．Med．Association264，2868(1990)，Nature 344．114(1990)，N．Engl．J．Med．322，205(1989)，N．Engl．J．Med．328，1732(1993)，Nephron 66，373(1994)，Stroke 25，904(1994)，Nature 365，759(1993)，J．Mol.Cell．Cardiol．27，A234(1995)；Cancer Research 56，663(1996)，Nature Medicine 1．944(1995))目前文献中描述了至少两种内皮肽受体亚型，ETA和ETB受体(Nature 348，730(1990)，Nature 348，732(1990))。结果，抑制内皮肽与一种或两种受体结合的物质能对抗内皮肽的生理作用，因此是有价值的药剂。羧酸衍生物及其作为内皮肽拮抗剂的用途如WO 95／26716，WO96／11914，WO 97／9294，WO 97／12878，WO 97／38980，WO 97／38981所述。这些化合物在杂环的5位上带有一个氮原子或下式所示的基团 与之相反，本专利技术的化合物在该位上有下式所示的基团 其中X为卤素、羟基或C1-C4卤代烷基。与已知内皮肽拮抗剂相比，本专利技术的化合物例如在人体内代谢更为有利。本专利技术涉及式Ⅰ所示的羧酸衍生物 其中R1为四唑或下式所示的基团 其中R为(a)基团OR7，其中R7为氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可容性有机铵离子诸如叔C1-C4烷基铵或铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基、CH2-苯基，其可被一个或多个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；C3-C6链烯基或C3-C6炔基，这些基团本身可以带1～5个卤原子；此外R7可以为带有1～5个卤原子和／或1～3个下列基团的苯基硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；(b)经氮原子连接的诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基的五元杂芳环，且该杂芳环可以带有1～2个卤原子、1～2个C1-C4烷基或1～2个C1-C4烷氧基。(c)下式所示基团 其中k可以为0、1或2，p可以为1、2、3或4，以及R8为C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或苯基，其可被一个或多个，例如1～3个下列基团所取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；d)下式所示基团氧基、C1-C4烷基硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2。其它取代基定义如下R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基硫基、吗啉；X为卤素、C1-C4卤代烷基、羟基；R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫基；R4和R5(可以相同或不同)为可被一个或多个下列基团所取代的苯基或萘基卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、巯基、烷基羰基、烷氧基羰基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；或苯基或萘基，其在邻位经直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基互相连接；或含1～3个氮原子和／或一个硫或氧原子的五元或六元杂芳环，其可带有1～4个卤原子和／或1～2个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基本身可带有1～5个卤原子和／或1～3个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和／或C1-C4烷基硫基；或C3-C7环烷基；R6为氢、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，其中这些基团可被下列基团单取代或多取代羟基、巯基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C8烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、苯氧基或苯基，其中上述芳基可被单或多取代，例如被下列基团1～3取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、巯基、羧基、羟基、氨基、R12、C1-C4烷氧基羰基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基或C1-C4烷基硫基；苯基或萘基，其各自可被一个或多个下列基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基硫基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2或二氧代亚甲基或二氧代亚乙基；含1～3个氮原子和／或一个硫或氧原子的五元或六元杂芳环，其可带有1～4个卤原子和／或1～2个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基本身可带有1～5个卤原子和／或1～3个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和／或C1-C4烷基硫基；条件是当Z非单键时，R6只能为氢；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的羧酸衍生物Ⅰ ＊＊＊其中：Ｒ↑［１］为四唑或下式所示的基团＊＊＊Ｒ为：ａ）基团ＯＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］为氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可容性有机铵离子或铵离子；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷 基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＣＨ↓［２］－苯基，其可被一个或多个下列基团取代：卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硫基、氨基、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基，这些基团本身可带有１～５个卤原子；此外，Ｒ↑［７］可以为苯基，其可带有１～５个卤原子和／或１～３ 个下列基团：硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硫基、氨基、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］；ｂ）通过氮原子连接的诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基的五元杂芳环，且该芳环可以带有１～２个卤原子、１～２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或１～２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；ｃ）下式所示基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－ Ｒ↑［８］其中ｋ可以为０、１或２，ｐ可以为１、２、３或４，以及Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基或苯基，其可被一个或多个，例如１～３个下列基 团所取代：卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硫基、巯基、氨基、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基） ↓［２］；ｄ）下式所示基团＊＊＊其中Ｒ↑［９］为：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，其中这些基团可以带有一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基硫基和／或一个ｃ）中所提及的苯基；可被１～３个下列基团所取代的苯基：卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
DE 1998-2-17 19806438.11. 式Ⅰ所示的羧酸衍生物 其中R1为四唑或下式所示的基团 R为a)基团OR7，其中R7为氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可容性有机铵离子或铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基、CH2-苯基，其可被一个或多个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；C3-C6链烯基或C3-C6炔基，这些基团本身可带有1～5个卤原子；此外，R7可以为苯基，其可带有1～5个卤原子和／或1～3个下列基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；b)通过氮原子连接的诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基的五元杂芳环，且该芳环可以带有1～2个卤原子、1～2个C1-C4烷基或1～2个C1-C4烷氧基；c)下式所示基团 其中k可以为0、1或2，p可以为1、2、3或4，以及R8为C1-C4烷基，C3-C8环烷基，C3-C6链烯基、C3-C6炔基或苯基，其可被一个或多个，例如1～3个下列基团所取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；d)下式所示基团 其中R9为C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，其中这些基团可以带有一个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基和／或一个c)中所提及的苯基；可被1～3个下列基团所取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2，R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基硫基、吗啉；X为卤素、C1-C4卤代烷基、羟基；R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫基；R4和R5(可以相同或不同)为可被一个或多个下列基团所取代的苯基或萘基卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、巯基、烷基羰基、烷氧基羰基、C1-C4烷基硫基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；或苯基或萘基，其在邻位由直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：W安伯格，R扬森，A克林，D克林格，H里舍尔斯，S赫尔根勒德尔，M拉沙克，L翁格尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]