新型避孕药盒制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一种包括每天给药避孕试剂的装置的避孕药盒，特征在于该单一避孕试剂为具有孕激素活性和雌激素活性固有组合的活性图谱的类固醇化合物。在常规已知的类固醇化合物中，已发现类固醇具有用于避孕，特别经过单疗法的突出的生物性能的组合图谱。这些类固醇选自由满足结构式（Ⅰ）的类固醇和其前药组成的组，其中虚线分别各自显示选择性键。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型避孕药盒本专利技术为激素避孕法领域并涉及包括每天给药避孕试剂的装置的避孕药盒。本专利技术还涉及一些在用作避孕试剂方面具有突出生物性能特性的类固醇化合物。更具体地说，本专利技术涉及具有使其适宜通过“单疗法”用于避孕的这样特性化合物，即，通过向育龄妇女给予本身具有用于防止受孕所需活性的单一活性物质。许多传统避孕药盒在于向育龄妇女给予两种不同试剂，通常为孕激素和雌激素。依赖具体药盒，可以不同方式并根据不同机制给予这些试剂。最普通的是提供所谓“组合避孕剂”型的避孕机制的药盒，其中将含孕激素和雌激素的日剂量单元经过通常21连续日以单或多相给药，这些相是通过两种活性物质的不同量和比例相区别的，同时在28天周期的剩余天中给予安慰剂或提供“无丸剂”间隔。提供单一活性物质的避孕药盒为公知。这些通常是“仅孕激素”型。尽管这类“仅孕激素丸剂”(POP)具有避免给予雌激素的优点，但是它们的缺点是周期控制经常不令人满意，从不规则出血和固有月经可以看出这一点。因此，希望包括雌激素组分，为此经常服用乙炔基雌二醇。在该技术中，组合避孕剂的几种不需要的性能(血郁积和癌危险性)主要归因于该雌激素组分。本专利技术的目的是提供避孕剂，通过服用具有包括所需孕激素活性和所需雌激素活性的活性特征单一化合物，使得良好的周期控制且没有暴露上述不需要的性能。而且，本专利技术的一个目的是提供具有不含乙炔基雌二醇，但同时保持了乙炔基雌二醇对脂类特性的有利效果的优点的避孕剂。在该技术中，经常描述雌激素受体结合与类固醇如雌二醇具有的芳香A-环有关。因此，例如Anstead等人在Steroids，1997，vol．62，pages 269-303中的综述文章描述了体外大量这类带有不同取代基的-->类固醇结构的雌激素受体结合。该公开物，除了没有涉及体内活性之外，也没有对其它非芳香结构的雌激素受体结合作出任何预测，同时仅单独涉及到混合雌激素／孕激素的活性。本专利技术现在提供包括每天给予避孕试剂的装置的避孕药盒，特征在于该单一避孕试剂为具有孕激素活性和雌激素活性固有组合的活性图谱的类固醇化合物。本专利技术还在于具有孕激素活性和雌激素活性固有组合的活性图谱的类固醇化合物用于生产避孕药物制剂的用途，其中所述化合物为该单一避孕试剂。更具体地说，本专利技术在于使用选自由下面所给的满足结构式Ⅰ的类固醇组成的类固醇化合物、其前药和其药物可接受的盐生产避孕药物制剂的用途。本专利技术可以具体地通过意外发现的一类具有罕见活性图谱的化合物来实现，其中这类化合物同时为孕激素(P)和雌激素(E)，并且两种活性都处于相对高的水平。因此，待在本专利技术的药盒中使用的该单一避孕试剂为具有孕激素活性和雌激素活性的固有组合的活性图谱的类固醇化合物，这种活性达到在用于雌激素活性的Allen-Doisy试验和用于孕激素活性的McPhail试验中的最小活性剂量(MAD)都≤250μg／kg的程度。本领域技术人员应清楚术语“单一避孕试剂”不排除将所述类固醇与少量无避孕活性的任意其它孕激素和／或雌激素以达到希望微调活性图谱程度的混合。优选该混合图谱的类固醇为仅存的活性化合物。本专利技术的适宜化合物包括满足以下结构式Ⅰ的那些：式Ⅰ其中虚线各自分别显示选择性的附加键。在一个实施方式中，本专利技术涉及这些化合物用于生产一避孕药物制剂的用途。在另一实施方式中，本专利技术为包括每天给予作为避孕试剂-->的任一上述类固醇的装置的避孕药盒。在再一实施方式中，本专利技术提供了一种避孕方法，包括向育龄妇女给予有效量的上述类固醇化合物。在本专利技术中包括式Ⅰ化合物和其前药，即取代基容易被代谢到式Ⅰ的活性化合物上或易于粘着在所给这类化合物上的相关化合物。与最常规前药一起，因此本专利技术提供了满足式Ⅱ的化合物和其药用盐，式Ⅱ其中虚线各自分别显示选择性的附加键，Y代表(H，H)、(O)、(N-OH)或(H，OH)；并且X代表(-H)或(-C2-C7酰基)，如-C(=O)CH3。3-酮基化合物，即Y为(O)，为优选。在3号碳原子上该取代基的其它可能性是它们具有本专利技术的主要性能，以便它们为该优选3-酮基化合物的前体(前药)。对X取代基保持相同观点，其中该选择性的酯基是该优选活性化合物的前体，其中该OX基团为OH。为了清楚说明，本文下面根据式Ⅰ的活性化合物描述本专利技术，但是意旨至少包括根据式Ⅱ所述的前药。在一优选实施方式中，本专利技术所用的化合物为(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org 4060)，它具有以下结构式Ⅲ：式Ⅲ该化合物，从US3325520得知为一混合物的组分，从US5710144得知-->作为处理绝经病的药物，从GB1190240得知作为合成其它类固醇的起始化合物，出人意料地具有非常良好地用于避孕的性能。本专利技术的另一优选实施方式是满足结构式IV的化合物。式Ⅳ该化合物(11β，17α)-11-乙烯基-17-羟基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org 4325)为一类通常从US4292251中得知的类固醇化合物。该文献描述了一组具有可能性能的化合物。该文献没有提及具有特定混合E／P图谱(特性)的化合物，也没有提及单疗法避孕。在该优选实施方式中，本专利技术现在提供一种与从US4292251中得知的相关结构的化合物相比在生物性能图谱方面显示出显著不同的化合物。这种显著不同，即意想不到的混合E／P图谱，使Org 4325，以及其前药和其药用盐非常适宜用于单疗法避孕。根据本专利技术，优选上面的类固醇用于单疗法避孕。但是，本领域技术人员应清楚，本专利技术的这些类固醇的显著生物性能也可以从这些类固醇任意之一与另一活性物质如孕激素或雌激素类固醇的混合中获得。本专利技术还提供了一种给予例如18-30，优选21-25天的具有孕激素性能和雌激素性能的单一活性物质，周期的剩余天为“无丸剂”或安慰剂间隔的避孕药盒。原则上，可以是任意其它天数，但是由于实际原因，很少希望这样。也可以戒除无丸剂或安慰剂间隔，即提供连续(日)给予前述混合雌激素／孕激素化合物。这样可以分享上面化合物的几个优点，但是这样的连续机制将导致固有的经闭，优选包括无丸剂或安慰剂间隔。根据本专利技术的药盒提供了通过“单疗法”而不是通过“具有单独活-->性的组分的组合的避孕，但是包括雌激素组分，以便达到避孕效果和可与混合避孕相比的周期控制。无丸剂或安慰剂间隔将使得避免了出血，这通常被认为是令人向往的，其中因为这样尽可能模仿正常周期，并且因为其确保不怀孕。可以各种方式给予该类固醇。例如，可以选择持续释放装置，但是优选给药装置为连续日剂量单元形式，特别是口服片剂。术语“剂量单元”通常是指适宜人体单元剂量的完全离散的单元，每个含经计算产生所需效果的预定量的活性物质，例如片剂、丸剂、粉剂、栓剂、胶囊等。生产这类剂量单元的方法和组成对本领域技术人员来说为公知。例如，制备含活性组分的片剂和丸剂的传统技术描述在标准参考Gennaro等人的Reminggton’s Pharmaceutical Sciences，(18th ed．，MackPublishing Company，1990，特别参见第8部分：PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)中。就制备例如片本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括每天给予避孕试剂的装置的避孕药盒，特征在于该单一避孕试剂为具有孕激素活性和雌激素活性固有组合的活性图谱的类固醇化合物。

【技术特征摘要】
EP 1998-3-9 98200744.51．包括每天给予避孕试剂的装置的避孕药盒，特征在于该单一避孕试剂为具有孕激素活性和雌激素活性固有组合的活性图谱的类固醇化合物。2．根据权利要求1的避孕药盒，特征在于该类固醇化合物选自满足结构式Ⅰ的类固醇、其前药和其药用盐，式Ⅰ其中虚线各自分别显示选择性附加键。3．根据权利要求2的避孕药盒，特征在于该类固醇化合物满足结构式Ⅲ，式Ⅲ或为其前药或其药用盐。4．根据权利要求2的避孕药盒，特征在于该类固醇化合物满足结构式Ⅳ，或为其前药或其药用盐。5．根据前面权利要求任一的避孕药盒，特征在于每天给药的装置为18-30个连续日剂量单元的形式，每个含100-300μg的该类固醇。6．根据权利要求5的避孕药盒，特征在于日剂量单元的数量为21-25。7．根据权利要求6的避孕药盒，特征在于通过包含安慰剂剂量单元以构成总数28-32个日剂量单元。8．根据权利要求5-7任一的避孕药盒，特征在于该连续日剂量单元为口服片剂。9．具有孕激素活性和雌激素活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ克路斯特泊尔，GHJ德克斯，JAM哈莫斯马，PM威伯斯特，HJT科林格本尼克，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]