胃和/或十二指肠粘附性药物组合物制造技术

粘附胃／十二指肠的医药组合物，其特征在于是通过在一种组合物上用一种聚合物包衣而得到的，该组合物含有作用于胃和／或十二指肠的药物和选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分，该聚合物在酸性条件下能够粘附消化道粘膜表面，但在中性或碱性条件下是可从该表面剥离的。利用这些专门粘附胃及十二对肠粘膜的组合物使在长时间释放药物成为可能，由此以较少剂量即可达到充分的药物作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
胃和／或十二指肠粘附性药物组合物
本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物仅粘附胃粘膜和十二指肠粘膜，并且其药物是控制释放的。
技术介绍
考虑药物的有效利用，药物的控释制剂、特别是缓释制剂具有重要的优点，例如减少给药频率、使血液水平维持预定时间等，这是因为它能够连续释放药物长达几个小时。因此已经对缓释制剂进行了各方面的研究。由于缓释制剂的药物主要是在肠被吸收的，很多制剂尽管通过整个消化道，也被设计成逐渐地释放药物。相反，被设计成不是在被肠吸收以后、而是在胃或十二指肠局部发挥其功效的制剂还没有那么多。作为打算使药物在胃中起效的制剂，据报道通过赋予制剂以浮动性，从而提高其胃内保留性(Daviss SS等《药学研究》208-213(1996))，还有通过增加制剂的比重，从而提高其与粘膜表面的接触比(Devereux JE等《药理学》42，500-501(1990))等。不过，这些制剂在保留性上还是不够的。另外，有人已经提出了通过聚合物与水的胶凝作用粘附在消化道粘膜上的制剂，该聚合物是已经加入到制剂中的(日本专利申请未审公开平5-132416)。不过，这种制剂对有意粘附的消化道缺乏粘附选择性，因此这种制剂不可能仅粘附胃与十二指肠粘膜。因此本专利技术的一个目的是提供仅粘附胃与十二指肠粘膜的制剂，其药物是控制释放的，并且选择性地对胃与十二指肠具有优异的药理学作用。-->专利技术的公开鉴于前述，本专利技术人进行了广泛研究。结果发现，通过利用一种成分控制药物的释放，该成分选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类；并利用一种聚合物赋予该药物以仅针对胃与十二指肠粘膜的选择性粘附能力，该聚合物在酸性条件下粘附消化道粘膜表面，但在中性或碱性条件下不粘附，使该药物作用于胃与十二指肠粘膜长达几个小时，但又快速地从肠中排泄，这样可以提供以低药物浓度发挥高效药理作用的制剂，从而完成了本专利技术。因此本专利技术提供了胃和／或十二指肠粘附性药物组合物，该药物组合物是通过在一种组合物上用一种聚合物包衣而得到的，该组合物含有在胃和／或十二指肠中发挥作用的药物和一种选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分，该聚合物在酸性条件下对消化道粘膜表面具有粘附能力，但在中性或碱性条件下从消化道粘膜上分离。附图的简要说明图1阐述制剂的粒径与其对细胞的粘附比之间的关系。图2阐述pH与粘附之间的关系。图3阐述药物向明胶的转移。图4阐述杀灭作用。图5阐述不同释放时间的制剂的杀灭作用。实施专利技术的最佳方式尽管对在酸性条件下对胃和／或十二指肠粘膜表面具有粘附能力而在中性或碱性条件下从消化道粘膜上分离的聚合物(所述聚合物以下将称为“依赖于pH的粘附性聚合物”)没有强加特别的限制，不过优选在至少pH4的溶液中是可溶性的并且具有一个阴离子基团的聚合物。这样的依赖于pH的粘附性聚合物的实例包括：(1)天然聚合物：纯化的虫胶和白虫胶；和(2)合成聚合物：纤维素衍生物聚合物：-->羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等，丙烯酸类聚合物：从丙烯酸和／或甲基丙烯酸得到的聚合物、从丙烯酸和／或甲基丙烯酸和一种羧酸酯得到的聚合物等，和聚乙烯醇型聚合物：乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯等。作为用于本专利技术的依赖于pH的粘附性聚合物，特别优选具有一个羧基的那些，更优选从丙烯酸和／或甲基丙烯酸得到的那些，进而更优选从丙烯酸和／或甲基丙烯酸和一种羧酸酯得到的那些。这里所用羧酸酯的实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟丙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸叔丁酯。其中，优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，特别优选甲基丙烯酸含量为20至60％者，例如Eudragit L100或S100。这些依赖于pH的粘附性聚合物可以单独或者组合使用。本专利技术中，选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分(以下可以称为“水不溶性成分”)是一种用于控制活性成分释放的成分。对用于本专利技术的水不溶性聚合物没有强加特别的限制，只要它们是制剂中常用的缓释基质。这些聚合物可以单独或者组合使用。作为这样的聚合物，可以举出下列实例。纤维素型聚合物：晶性纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等。其中，特别优选乙基纤维素。-->对用于本专利技术的聚甘油脂肪酸酯没有强加特别的限制，可以使用的聚甘油的脂肪酸酯例如二甘油、三甘油或高级甘油。作为聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸部分，优选C8-30脂肪酸，而作为聚甘油部分，优选二甘油至二十甘油。聚甘油脂肪酸酯的具体实例包括二甘油单硬脂酸酯、四甘油单硬脂酸酯、六甘油单硬脂酸酯、十甘油单硬脂酸酯、四甘油三硬脂酸酯、十甘油三硬脂酸酯、四甘油五硬脂酸酯、六甘油五硬脂酸酯、六甘油单油酸酯、十甘油单油酸酯、三甘油二油酸酯、四甘油二油酸酯、四甘油五油酸酯、六甘油五油酸酯、三甘油二亚油酸酯、四甘油二亚油酸酯、六甘油二亚油酸酯、四甘油单棕榈酸酯、六甘油单棕榈酸酯、十甘油单棕榈酸酯、四甘油三棕榈酸酯和六甘油三棕榈酸酯。用于本专利技术的脂类实例包括高级脂肪酸及其盐、高级醇和脂肪酸甘油酯，蜡类实例包括蜡和烃。高级饱和脂肪酸或其盐的实例包括C8-30脂肪酸及其盐，例如硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸铝。高级醇的实例包括C10-24脂族醇，例如硬脂醇和鲸蜡醇。作为脂肪酸甘油酯，不仅可以使用脂肪酸的三甘油酯，而且可以使用它的单甘油酯和二甘油酯。蜡的实例包括巴西棕榈蜡和蜂蜡，烃的实例包括微晶蜡和石蜡。上述水不溶性成分、即水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类，可以单独或者组合使用。鉴于自由控制药物从制剂中的释放能力，可以向上述水不溶性成分中加入任意比例的水溶性聚合物。这样的聚合物的实例包括聚乙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯。本专利技术中为了自由地控制释放能力，优选向上述水不溶性成分中加入0．1至60wt％的水溶性聚合物。作为用于本专利技术的药物，在胃或十二指肠中起效的药物是适合的。这样的药物实例包括抗酸剂、胃粘膜保护剂、H2阻滞剂、质子泵抑制剂(PPI)、抗生素和脲酶抑制剂。用于本专利技术的抗酸剂实例包括氢氧化镁和硅酸镁铝。-->用于本专利技术的胃粘膜保护剂实例包括甲基甲硫氨酸磺酰氯(MMSC)、依卡倍特钠、硫糖铝和盐酸西曲酸酯。用于本专利技术的H2阻滞剂实例包括法莫替丁、西咪替丁、乙酸罗沙替丁和雷尼替丁。用于本专利技术的PPI实例包括奥美拉唑和兰索拉唑。用于本专利技术的脲酶抑制剂实例包括乙酰氧肟酸和辛酰氧肟酸。用于本专利技术的抗生素实例包括抗幽门螺杆菌活性物质、铋盐和喹诺酮型化合物，其中优选抗幽门螺杆菌活性物质。抗幽门螺杆菌活性物质的实例包括青霉素型抗生素(例如阿莫西林和氨苄西林)、大环内酯(例如红霉素和克红霉素)和四环素型抗生素(例如四环素、米诺环素和链霉素)。在这些抗生素中，优选青霉素型抗生素，特别优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
胃和／或十二指肠粘附性药物组合物，该药物组合物是通过在一种组合物上用一种聚合物包衣而得到的，该组合物包含作用于胃和／或十二指肠的药物和一种或多种选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分，该聚合物在酸性条件下对消化道粘膜表面具有粘附能力，而在中性或碱性条件下从消化道粘膜上分离。

【技术特征摘要】
JP 1998-3-20 72098/98;JP 1998-3-20 72099/981、胃和／或十二指肠粘附性药物组合物，该药物组合物是通过在一种组合物上用一种聚合物包衣而得到的，该组合物包含作用于胃和／或十二指肠的药物和一种或多种选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分，该聚合物在酸性条件下对消化道粘膜表面具有粘附能力，而在中性或碱性条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：稻木敏男，白井浩幸，山口则和，西野武志，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]