卟啉衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式的新颖化合物，＄其中：＄Ｒ＃＋［１］是Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］的烷基或芳基，＄Ｒ＃＋［２］到Ｒ＃＋［５］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］的烷基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］的亚烷基或ＯＲ＃＋［６］，Ｒ＃＋［６］代表Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］的烷基或芳基，Ａ＃＋［ｎ－］是阴离子且ｎ为１或２，化合物可用做例如医学、农业和工业中的光敏剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新颖的卟啉及其用途的制作方法光敏剂是在吸收光量子后进行光化学反应的光化学敏感的化合物。在生物环境里，做为代谢过程的结果，它们经恶性的或恶变前的细胞聚集，其浓度和持续时间高于健康细胞。光敏剂可被具有适当波长和足够强度的单色激光激活。光敏剂首先通过光吸收激发成相对短寿命的单重态，随后转变成更稳定的三重态。这种激发状态历经两个不同的反应。它可直接与底物反应，生成能够在与氧反应后形成过氧化物、羟基、超氧化物阴离子及其它产物的基团(Ⅰ型反应)，或在基态将能量转移至氧，而导致单态(singlet)氧1O2的形成(Ⅱ型反应)。对大多数光敏剂而言，描述的都是Ⅱ型反应的效果。单态氧具有高反应性，并可通过提高自旋解禁与生物分子快速发生氧化反应。(Henderson,B.W.and Dougherty,T.J.,How does photodynamictherapy work？,Photochem.Photobiol.,1992,55,145-157)通过PDT产生的细胞破坏的具体位置或类型尚不很清楚。上述光敏剂根据其类型和作用特别集中在细胞膜上，以及线粒体或溶酶体中。不饱和脂肪酸的光氧化作用、脂类的过氧化作用和蛋白交联都会对膜产生损害(Gomer C.J.,Rucker N.,Ferrario A.,Wong s.,光动力治疗的性质和应用，幅射研究(Properties and application ofphotodynamic therapy,Radiat.Res.),1989,120,1-18)。同时也讨论了特定的膜定位酶(Modica-Napoloitano J.S.,JoxalJ.L.,Ara G.,Oseroff A.R.,Aprille J.R.用于光治疗的阳离子光敏剂的Mitochrondial毒性。癌症研究，1990,50,7876-7881)的抑制，细胞内Ca2+离子浓度(Hubmer A.,Hermann A.,beriegler K.,Krammer B.，钙在光动力诱导的、人类成纤维细胞的细胞损坏中的作用，光化学、光生物学，1996,64,211-215)的变化和apoptosis的诱导(Luo Y.,Chang C.K.,Kessel D.，通过光动力治疗对apoptosis的快速引发。光化学，光生物学，1996,63,528-534)。在医学上，这个过程称为光动力疗法(PDT)，而且是肿瘤学中最具前景的治疗方法中的一种。PDT是当病人太老或太虚弱而不能采用化学疗法、外科手术或放射性治疗时，或者当这些方法都失败时可选择使用的一种方法。PDT也可以和其它的肿瘤疗法共同并重复在病人身上使用，疗效因为协同作用而增加。辐射时间只有几分钟，所以光的传送需要使用连续激光器和波导管。虽然Raab(Raab O.，荧光物质对纤毛虫的效果，生物学杂志，1900,39,524-526)于1990年建议PDT可做为一种治疗的方法，但直至60年代，当显示血卟啉衍生物(HPD)可以选择性地聚集在肿瘤细胞中(Lipson R.,Baldes E.,Olson A.，在癌症检测中hematoporPhyrin的衍生物的用途，自然杂志，癌症研究，1961,267,1-8)，才第一次达到显著进步。由此用HPD做了广泛的实验(Kessel D.(编)，赘生物疾病的光动力治疗，卷Ⅰ和Ⅱ.CRC出版社，Boston 1990MoanJ.,卟啉光敏化和光治疗，光化学，光生物学，1986,43,681-690Pass H.I.,肿瘤学中的光动力治疗机理和临床应用，自然杂志，癌症研究，1993,85,443-456)。目前，使用Photofrin治疗某些适应症已在一些国家获得临床批准。在使用Photofrin得到的有前景临床结果的基础上，并由于该物质的各种缺点(尤其在700到900nm范围内的低吸收-即在组织的自吸收范围内的吸收最小、化学不均匀性和在白天有较高并持久的光毒性)，第二代和第三代的所谓的光敏剂越来越多地被合成和测试。这个群体包括多种物质，例如蒽醌、蒽吡唑(anthrapyrazoles)、苝醌(perylene quinones)、呫吨、喹啉蓝、吖啶、吩噁嗪和吩噻嗪(DiwuZ.J.,Lown J.W.不同的光敏化剂对卟啉的光疗法潜力理论药理学，1994,63,1-35)。第三代光敏剂根据以下标准(Gomer C.J.,Rucker N.,Ferrario A.,Wong S.光动力治疗的性质和应用，放射研究，1989,120,1-18)选择-化学纯度-水溶性-最小的黑暗毒性(dark toxicity)-在波长700nm以上有显著的吸收-单态氧的高收率-在病理组织(例如，肿瘤)中有明显的定位-从正常组织中迅速分泌。目前，在菌绿素衍生物的合成上做了非常深入的研究。这是为了最大限度地满足上面所列的选择标准(Dougherty T.J.等人.WO90/12573；Skalkos D.等人.WO 94/00118；Pandey R.K.等人.WO95/32206；Dolphin D.等人.WO 96/13504；Pandey R.K.等人.WO97/32885)。一些新合成的菌绿素具有可忽略的黑暗毒性和高度的肿瘤选择性，其部分溶于水，并在700-900nm的所谓的“光线疗法窗口(phototherapeutic window)”范围内有显著的吸收带。这样它们可以用于深度超过1cm的组织层的治疗(Pandey R.,Kozyrev A.,PotterW.R.,Henderson B.W.,Bellnier T.J.,Dougherty T.J.，用于光动力治疗的长波光敏化剂，光化学，光生物学，1996,63美国光生物学协会第24届年度大会的摘要TPM-E6)。已知的菌绿素衍生物的缺点是-合成方法复杂和昂贵，通常需要纯化初始产物。-在全身组织的应用中水溶性较差，导致在有机溶剂中的不溶性，并意味着给有机体带来额外的化学负担。-因通常带有负电荷，使总电荷为阴性或中性，因而使其难以被细胞吸收。-产物的化学不稳定性。本专利技术的目的是避免所述的缺点并提供光敏剂，其化学和物理特性使其在技术上和经济上具有应用价值。通过以下通式的新颖的卟啉达到该目的 其中R1是C1-C6的烷基或芳基，R2到R5各自独立地是H、OH、C1-C6的烷基、C1-C6的亚烷基或OR6，R6代表C1-C6的烷基或芳基，An-是阴离子且n为1或2。单价-或二价阴离子优选选自Cl-、Br-、I-、 、SO42-。在特别优选的方案中，R1代表C1-C6的烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选甲基，R2到R5代表H，而阴离子An-为 新颖的卟啉很容易制备。具有下面通式的卟啉做为起始物 其中R2到R5意义同上。这些产品可从市场上得到，或可用市售化合物很容易地合成，其中R2到R5代表H。起始物与通式为R1A的化合物反应，其中R1和A含义同上。在本方法的优选方案中，甲苯磺酸甲酯 用作化合物R1A。本专利技术的新化合物属于四-吡啶基-卟啉的衍生物，并在医学、农业和工业的光动力过程中优选作为光敏剂。此处的要点是将卟啉的吡啶基衍生物用作光活性物质。新化合物的优点在于其本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式的化合物， ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基或芳基， Ｒ↑［２］到Ｒ↑［５］各自独立地是Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的亚烷基或ＯＲ↑［６］，Ｒ↑［６］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基或芳基， Ａ↑［ｎ－］是阴离子且 ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
DE 1998-3-31 19814405.91．下列通式的化合物， 其中R1是C1-C6的烷基或芳基，R2到R5各自独立地是H、OH、C1-C6的烷基、C1-C6的亚烷基或OR6，R6代表C1-C6的烷基或芳基，An-是阴离子且n为1或2。2．权利要求1的化合物，其特征在于，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯塔尼斯劳沙斯塔克，雅利桑大舒尔加，弗莱德博尔，比德维德曼，
申请(专利权)人：阿斯特里德沙斯塔克，
类型：发明
国别省市：DE[德国]