排尿困难的预防或治疗剂制造技术

＊－ＳＯ↓［２］ＮＨ－＊＊＊－Ｏ－Ａｌｋ－Ｏ－Ｒ ［Ⅰ］ 一种新的排尿困难的预防或治疗剂，该药剂含有作为活性成分的式（Ⅰ）化合物，或其药物上可接受的盐，其中环Ａ是羟基－低级烷基－取代的苯基，环Ｂ是低级烷基取代的苯基，Ａｌｋ是低级亚烷基，Ｒ是有取代或无取代的含氮６－元芳族单杂环基。所述药剂对由内皮素引起的尿道阻力增加显示出优异抑制活性，因此可用于预防或治疗由内皮素引起的排尿困难疾患。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的排尿困难预防或治疗剂，更具体地说，涉及含有下述式(Ⅰ)所示的苯磺酰胺衍生物作为活性成分的排尿困难预防或治疗剂。
技术介绍
随着老年人口的增加，前列腺增生有逐年增加的倾向，当前列腺增生进展时，前列腺尿道压就随之升高，其结果是伴随着前列腺增生会出现诸如排尿困难之类的临床症状。目前在治疗由于前列腺增生而伴随的排尿困难症时通常采用具有降低前列腺尿道压活性的药剂，例如，α1受体拮抗剂如坦洛新盐酸盐(化学名5-[2-[[2-(乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐)。近来，关于内皮素对前列腺的生理作用人们已经作了各种研究，已有报导说一种具有强血管收缩活性的肽，即内皮素-1显示出增加前列腺尿道压的活性，还有报导说内皮素-1的活性并未受到α1受体拮抗剂的抑制(参见Journal of Urology(尿学杂志)，158卷，第253页，1997)。有报导说下式的环状肽化合物抑制了由内皮素-1引起的肥大的前列腺瘤平滑肌的收缩作用(Journal of Japanese Urology Society(日本尿学学会杂志)，84卷，第9号，1649-54页，1993)。 此外，有人提出，一种特定的苯氧基苯乙酸衍生物(即N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐)显示出抑制由内皮素-1引起的前列腺收缩的活性，因此所述苯氧基苯乙酸化合物可用于治疗由于前列腺增生而伴随的排尿困难(JP-A-8-508034)。另一方面，已知本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕显示出优异的内皮素受体拮抗活性，可用于治疗诸如高血压、肺高血压、肾高血压雷诺氏病、心肌梗塞、动脉粥样硬化等循环疾病(JP-A-9-59160)，但迄今为止还没有有关所述化合物显示出改善由于前列腺增生而伴随的排尿困难的活性的报导。专利技术公开本专利技术的一个目的是提供一种预防或治疗排尿困难的新药剂，该药剂含有作为活性成分的苯磺酰胺衍生物。本专利技术的专利技术人进行了深入的研究，发现某些类型的苯磺酰胺衍生物能有效地抑制由内皮素-1引起的前列腺尿道压增加，因而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及一种排尿困难的预防或治疗剂，该药剂含有作为活性成分的式〔Ⅰ〕化合物，或其药物上可接受的盐 其中环A是羟基-低级烷基-取代的苯基，环B是低级烷基取代的苯基，Alk是低级亚烷基，R是有取代或无取代的含氮6-元芳族单杂环基。实施本专利技术的最佳形态在本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕中，含氮6元芳族单杂环基是，例如，吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基等。所述芳族单杂环基的取代基是，例如，卤素原子(如溴原子、氯原子、氟原子)等。本专利技术的上述活性成分〔Ⅰ〕的例子是式〔Ⅰ〕化合物，其中环A是羟基-C1-6烷基取代的苯基，环B是C1-6烷基取代的苯基，Alk是C1-6亚烷基，R是含氮6元芳族单杂环基(例如嘧啶基等)，可任选地被卤原子(如溴原子等)等取代。在上述活性成分中，优选的是，例如，如下定义的式〔Ⅰ〕化合物，其中环A是羟基-C1-4烷基取代的苯基(如2-羟基-1，1-二甲基乙基苯基)，Alk是亚乙基，环B是C1-4烷基取代的苯基(如甲基苯基)，R是溴嘧啶基。在这些化合物中，特别优选的化合物是4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺或其药物上可接受的盐(例如碱金属盐，如钠盐)。本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕在临床上可以以游离态或以其药物上可接受的盐的形式使用。药物上可以接受的盐可以是一种与无机酸或有机酸的酸加成盐，或是一种与无机碱、有机碱或氨基酸形成的盐，包括，例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如镁盐、钙盐等)、三乙胺盐和与赖氨酸形成的盐。此外，本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐还可以包括其内盐、加合物、复合物、水合物或溶剂合物。本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐可以经口或非经肠给药，且可以与药物上可接受的载体或稀释剂一起配制成药物制剂如片剂或注射剂。口服给药用的剂型可以是固体制剂如片剂、粒剂、胶囊、粉剂，或液体制剂如溶液制剂和悬浮液制剂。用于口服制剂的药物上可接受的载体或稀释剂可以是传统的载体或稀释剂，例如，粘结剂(如浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮等)、赋形剂(如乳糖、白糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘油等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(如土豆淀粉等)和润湿剂(如十二烷基硫酸钠等)。另一方面，非经肠给药的剂型优选是注射制剂或滴注制剂，使用注射用蒸馏水、生理食盐水或葡萄糖水溶液。本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐的剂量依给药途径、患者的年龄、体重或状况、或要治疗的疾病的严重性的不同可以有所不同，但其日剂量通常为约0.01mg-100mg，优选为0.01mg-10mg。本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐对内皮素引起的尿道阻力增加显示出优异的抑制活性，因此可用于预防或治疗由内皮素引起的排尿困难疾患(如由于前列腺增生而伴随的排尿困难)。例如，正如下面所述的实验1所显示，通过对事先以0.4nmol/kg的剂量进行静脉给药内皮素-1使其尿道阻力增加的狗进行十二指肠给药4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺钠盐(1.5水合物)，其剂量为1mg/kg，就可以完全抑制由内皮素-1引起的尿道阻力的增加。从这结果来看，苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐，如上面的化合物对于治疗由内皮素-1引起的排尿困难是有效的。本专利技术的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐可以例如按照JP-A-9-59160中所述的传统方法来制备，即，使式〔Ⅱ〕的化合物 其中环A是低级烷基取代的苯基，而其中所述低级烷基是被受保护的羟基取代的，其它符号如前所述，或其盐，如与无机酸形成的盐如盐酸盐、硫酸盐、碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐等，与式〔Ⅲ〕的化合物X1-R 〔Ⅲ〕其中X1是反应性基团，R的定义如前所述，在一种酸受体如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物等的存在下进行反应，然后用传统方法从环A上受保护的羟基中脱除保护基，例如羟基的传统保护基如四氢吡喃基等，以及，必要时将产物转化成其药物上可接受的盐。上面化合物〔Ⅲ〕中的反应基团X1是，例如卤原子如氯原子等。上面化合物〔Ⅱ〕或其盐与化合物〔Ⅲ〕的反应是在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等中，在室温至150℃，优选室温至100℃的温度下进行。实验对由内皮素-1引起的尿道阻力增加的抑制活性方法将聚乙烯管插入事先禁食一夜的、用戊巴比妥(30mg/kg，静脉注射)麻醉的雄性成年杂种狗(4只狗10～14kg)的两侧股静脉中。从所述聚乙烯管连续输注戊巴比妥(4.5mg/kg)以维持麻醉，用动物呼吸器给这些狗换气(20次/分钟，15ml/kg/换气)。然后将用于试验化合物给药的聚乙烯管插进十二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种排尿困难的预防或治疗剂，该药剂含有作为活性成分的式［Ⅰ］化合物，或其药物上可接受的盐：＊－ＳＯ↓［２］ＮＨ－＊＊＊－Ｏ－Ａｌｋ－Ｏ－Ｒ ［Ⅰ］其中环Ａ是羟基－低级烷基－取代的苯基，环Ｂ是低级烷基取代的苯基，Ａｌｋ是低级亚烷基，Ｒ 是有取代或无取代的含氮６－元芳族单杂环基。

【技术特征摘要】
JP 1998-3-31 86012/981．一种排尿困难的预防或治疗剂，该药剂含有作为活性成分的式〔Ⅰ〕化合物，或其药物上可接受的盐 其中环A是羟基-低级烷基-取代的苯基，环B是低级烷基取代的苯基，Alk是低级亚烷基，R是有取代或无取代的含氮6-元芳族单杂环基。2．按照权利要求1的排尿困难预防或治疗剂，其中R是有卤原子取代的含氮6元芳族单杂环基。3．按照权利要求1或2的排尿困难预防或治疗剂，其中该含氮6元芳族单杂环基是嘧啶基。4．按照权利要求3的排尿困难预防或治疗剂，它含有作为活性成分的一种化合物，其中环A是羟基-C1-4烷基取代的苯基，环B是C1-4烷基取代的苯基，Alk是亚乙基，R是溴原子取代的嘧啶基。5．一种排尿困难预防或治疗剂，它含有作为活性成分的4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺或其药物上可接受的盐。6．式〔Ⅰ〕化合物或其药物上可接受的盐用于制造排尿困难的预防或治疗剂的用途 其中环A是羟基-低级烷基-取代的苯基，环B是低级烷基取代的苯基，Alk是低级亚烷基，R是有取代或无取代的含氮6-元芳族单杂环基。7．按照权利要求6的用途，其中R是有卤原子取代的含氮6元芳族单杂环基。8．按照权利要求6或7的用途，其中该含...

【专利技术属性】
技术研发人员：野坂邦雄，山田幸一郎，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]