制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及制备（Ｒ）－α－（２，３－二甲氧基苯基）－１－［２－（４－氟苯基）乙基］－４－哌啶甲醇的各种方法。这些方法可用以下的合成路线（Ａ）来表征。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的新方法。
技术介绍
在1992年12月8日授权的第5,169,096号美国专利中已概括性地描述了α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，该专利的内容在此并入作为参考。随后在1992年7月28日授权的第5,134,149号美国专利中描述了(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，该专利的内容在此并入作为参考。1997年12月23日授权的第5,700,813号美国专利、1997年12月23日授权的第5,700,812号美国专利和1996年10月1日授权的第5,561,144号美国专利(上述专利的内容在此并入作为参考)都描述了(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇作为5HT2受体拮抗剂在治疗多种疾病中的应用，所述疾病包括精神分裂症、焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或者周围血管痉挛、纤维肌痛(fibromyalgia)、心律失常、血栓疾病以及控制与神经安定治疗有关的锥体束外的症状。以前报道的制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法涉及用α-甲氧基苯基乙酸的(+)-异构体酯化α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，产生非对映体混合物。然后通过色谱法分离非对映体，接着水解(+,+)-非对映体，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。专利技术简述本专利技术提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的各种方法。因此，在本专利技术的-个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)与合适的结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂反应 其中X是卤素或甲磺酸根。在本专利技术的-个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)吡啶(4)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基(pinocamphenyl)硼烷反应。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷反应。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的外消旋混合物；(b)通过选择性结晶由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)；然后(c)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)与合适的碱反应，用合适的溶剂萃取，并用常规方法分离，由此制得(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)使用例如Candida cylindracea的脂酶对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)进行水解处理，以形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)的混合物；然后(b)由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)。在本专利技术的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)；(b)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)；(c)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)；(d)4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)；(e)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其是（Ｒ）－α－（２，３－二甲氧基苯基）－４－哌啶甲醇。

【技术特征摘要】
US 1998-3-13 09/042,251;US 1999-2-16 09/250,7181.一种化合物，其是(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇。2.一种化合物，其是4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。3.-种化合物，其是(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于熔点范围是约110-115℃。5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于熔点范围是约170-172℃。6.一种化合物，其是4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶。7.一种化合物，其是4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶。8.一种化合物，其是4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。9.一种化合物，其是粒径为约25-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。10.如权利要求9所述的化合物，其中，粒径范围是约30-240μm。11.如权利要求10所述的化合物，其中，粒径范围是约38-224μm。12.如权利要求9所述的化合物，其中，约3-60wt％的化合物具有小于45μm的粒径，0.5-60wt％的化合物具有大于90μm的粒径，而约25-85wt％的化合物具有45-90μm的粒径。13.如权利要求10所述的化合物，其中，约5-55wt％的化合物具有小于40μm的粒径，1-55wt％的化合物具有大于95μm的粒径，而约30-80wt％的化合物具有40-95μm的粒径。14.如权利要求11所述的化合物，其中，约8-53wt％的化合物具有小于38μm的粒径，33-78wt％的化合物具有38-101μm的粒径，而约2-50wt％的化合物具有101-224μm的粒径。15.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇与以下结构的4-氟苯基乙基烷基化剂反应 其中X是卤素或甲磺酸基。16.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)吡啶与合适的手性还原剂反应。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。18.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)吡啶与合适的手性还原剂反应。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。20.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(b)通过选择性结晶由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐；(c)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。21.制备α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在合适的溶剂中与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应。22.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的方法，该方法包括通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。23.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应。24.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是2-丁酮。25.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是甲醇。26.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是含水乙酸。27.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯进行选择性酶促水解处理，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯的混合物；(b)由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。28.如权利要求27所述的方法，其中，选择性酶促水解是通过使用Candida cylindracea的脂酶进行的。29.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶。30.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷。31.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶。32.制备粒径范围在25-250μm内的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)在一个容器中，使用约4-20％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，产生包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇晶种的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇饱和溶液；(b)在另一个容器中，将剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在中等温度下具有高度的溶解度，使得在与步骤a中形成的溶液中存在的晶种合并时产生超饱和溶液，由此制备剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的溶液；(c)将步骤(b)中形成的溶液添加在步骤(a)中形成的溶液中，同时通过添加合适的反溶剂调节溶剂组成，以便通过使分离温度下的溶解度最小来保持可接受的产率；(d)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在晶种上结晶。33.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(a)之包含晶种的饱和溶液是通过如下步骤形成的(1)在一个容器中，将约1-6％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇具有相对较高的溶解度；(2)在单独的容器中合并步骤(1)的溶液和合适的反溶剂；(3)在单独的容器中，将约3-12％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的溶解度与步骤(1)中所用的溶剂相比更低；然后(4)将步骤(3)的溶液添加在步骤(2)的溶液。34.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(1)的溶液和合适的反溶剂是通过连续地将这两种物质输送至合适的容器中而在步骤(2)中被合并的。35.如权利要求34所述的方法，其中，步骤(1)的溶液和合适的反溶液以恒定的速率和恒定的比例连续送至合适的容器中。36.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(1)中所用的溶剂是甲醇。37.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(2)中所用的反溶剂是水。38.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(3)中所用的溶剂是异丙醇。39.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(b)中所用的溶剂是含水异丙醇。40.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(c)中所用的反溶剂是水。41.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶的方法，该方法包括使用合适的催化剂对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化处理。42.如权利要求41所述的方法，其中，所述催化剂是铑-炭催化剂。43.制备(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的方法，该方法包括使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯与合适的手性还原剂反应。44.如权利要求43所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。45.如权利要求43所述的方法，其中，所述手性还原剂是9-O-(1,2-异亚丙基-5-脱氧-α-D-呋喃木糖基)-9-硼二环[3.3.1]壬烷钾。46.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的手性酸反应，形成(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐和(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐的外消旋混合物；(b)由(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐中分离(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐；以及(c)使(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇。47.如权利要求46所述的方法，其中，所述手性酸是(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯酰基)酒石酸。48.如权利要求46所述的方法，其中，所述手性酸是(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。49.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶的方法，该方法包括使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶与合适的原剂反应。50.如权利要求49所述的方法，其中，所述还原剂是铑/氧化铝。51.如权利要求49所述的方法，其中，所述还原剂是铑/炭。52.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶与合适的原剂反应。53.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶的方法，该方法包括在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应。54.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯。55.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯和四氢呋喃的混合物。56.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯和己烷的混合物。57.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括在合适的碱及合适的溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化剂反应。58.制备α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括在合适的溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶与合适的还原剂反应。59.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇；(b)使α-(2,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿兰G比纳，爱德华D道格斯，乔纳森C埃文斯，汉斯沃尔弗拉姆弗莱明，杰勒德吉利亚莫特，罗伯特A霍索恩，托马斯HE希尔珀特，詹姆斯E希特，希信R金，约翰尼斯N柯克，弗雷德里克M洛什科维奇，约翰R莱夫勒，阿列克谢L马戈林，沙伦K米尼什，托马斯T奥季尔，利安G拉耶夫斯基，马文J萨克，保罗F什库尔泰蒂，桑德拉K施托尔茨杜恩，阿窿索L蒂涅尔，伊恩A汤姆林森，
申请(专利权)人：阿旺蒂斯制药公司，赛诺菲阿旺蒂斯德国有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]