用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）其Ｎ－氧化物型、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式的新型化合物；其中Ｌ代表式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）或（ｆ）的基团；其中各Ａｌｋ独立代表任选取代的Ｃ↓［１－６］链烷二基；ｎ为１、２或３；Ｙ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［２］；Ｒ↑［１］代表芳基、Ｈｅｔ↑［１］或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］代表氢；或在Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连于同一氮原子的情况下，它们可一起构成杂环基；或它们可一起构成叠氮基；各Ｒ↑［３］独立代表氢、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；芳基代表苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、茚基或２，３－二氢化茚基；各所述芳基团可任选被取代；Ｈｅｔ↑［１］代表任选取代的单环或双环的杂环基；Ｈｅｔ↑［２］与Ｈｅｔ↑［１］相同，且均可以是哌嗪基、高哌嗪基、１，４－二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基；Ｒ↑［６］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［７］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起构成式－Ｎ＝ＣＨ－（ｉ）、－ＣＨ＝Ｎ－（ｉｉ）、－ＣＨ－ＣＨ－（ｉｉｉ）、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ｉｖ）的二价基团，其中在基团（ｉ）和（ｉｉ）中的一个氢原子可被Ｃ↓［１－４］烷基取代，在基团（ｉｉｉ）和（ｉｖ）中的一个或多个氢原子可以被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｄ代表三取代的四氢呋喃衍生物；本发明专利技术涉及作为抗真菌药的所述化合物；还涉及它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为广谱抗真菌剂的水溶性唑类及其制备；它进一步涉及包含它们的组合物以及其作为药物的用途。人体全身性真菌感染很少发生在温带国家，大多数能够致病的真菌通常共生于人体或常见于所述环境。过去几十年已经显示，在世界范围内无数威胁生命的全身性真菌感染的发病率不断升高，并且目前这些患者对许多易感患者尤其是已经住院的患者是一个主要威胁。发病率增高的主要原因在于无免疫应答患者的生存率提高以及长期使用抗茵药物。此外，许多常见真菌感染的典型茵群也在不断改变，因此这也正说明流行病学研究越来越重要。最危险的患者包括免疫功能受损，即细胞毒性药物或HIV感染直接引起的免疫抑制；或者由其它使人衰弱的疾病如癌症、急性白血病、侵袭性外科技术或长期使用抗菌药物引起的继发性免疫受损。在人类最常见的全身性真菌感染有念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病和隐球菌病。抗真菌剂如酮康唑、依他康唑以及氟康唑均可用于治疗和预防无免疫应答患者的全身性真菌感染。然而，越来越关注对其中某些抗真菌药、尤其是窄谱抗真菌药如氟康唑的抗药性。更糟的是，已为医学界所认识的是，大约40％的严重全身性真菌感染患者很难或者根本不能通过口服给药接受药物治疗。这是由于该类患者都处于昏迷或患有严重胃轻瘫。因此，难以通过静脉内给药的不溶或微溶抗真菌剂如依他康唑在这部分患者中的应用严重受阻。也可以充分使用有效的水溶性抗真菌剂治疗甲癣。长期以来，希望通过经指甲途径治疗甲癣。随之产生的问题是要确保抗真菌剂渗透进入指甲下。Mertin和Linppold(J.Pharm.Pharmacol.(1997),49,30-34)述及为了筛选出可以局部用于指甲盖(nail plate)的药物，主要必须注意化合物的水溶性。增加抗真菌化合物的水溶性有利于促进药物最大通过指甲量。当然，通过经指甲途径治疗甲癣的功效同样取决于抗真菌剂的效力。因此，需要新的无现有抗药性并可通过静脉内或经指甲给药的抗真菌剂，尤其需要广谱抗真菌剂。最好抗真菌剂也能够以适合口服给药的药用组合物获得。这样使得内科医师在患者已从需要静脉内或经指甲给予所述药物的病症中恢复后能够用相同药物继续治疗。US-4,267,179公开了用作抗真菌剂的(4-苯基哌嗪-1基-芳氧基-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑和1H-1,2,4-三唑的杂环衍生物。所述专利包括依他康唑，它作为广谱抗真菌剂可以在世界范围内获得。WO 93/19061公开了依他康唑的[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]和[2S-[2α,4α,4(R*)]]立体有择异构体，据认为它的水溶性比其相应的非对映体混合物更高。WO 95/19983公开了在结构上与本专利技术某些化合物相关的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1,3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑和1H-1,2,4-三唑的衍生物，据认为它是水溶性抗菌剂。WO 95/17407以及WO 96/38443、WO 97/00255公开了四氢呋喃抗真菌剂。后两个公告公开了四氢呋喃抗真菌剂，据认为它们可溶解和／或悬浮于适合于静脉给予的水性介质中，它含有在体内容易转化为羟基的取代基。Saksena等在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995),5(2),127-132中公开了一些基于四氢呋喃的唑类抗真菌剂如(3R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。Saksena等报道，当该唑类与SCH 51048比较时，其抗真菌活性显著小于SCH 51048。意外的是，本专利技术的化合物是具有良好水溶性的有效广谱抗真菌剂。本专利技术涉及下式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式 其中，L代表式下式基团 其中各Alk独立代表任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6链烷二基；各n独立为1,2或3；Y表示O、S或NR2；各R1独立代表芳基、Het1或任选被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述各取代基独立选自卤基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(芳基)氨基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基或Het2；各R2独立表示氢；或在R1和R2连接至同一氮原子时，它们可以一起构成选自以下的杂环基吗啉基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基或哌嗪基；所述杂环基可任选被以下基团取代C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或者它们可以一起构成一个叠氮基；各R3独立表示氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基或2,3-二氢化茚基；每个所述芳基可任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1代表单环或双环杂环基；所述单环杂环基选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊环基；所述双环杂环基选自喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基(phtalazinyl)、1,2-二氮杂萘基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；因此每个所述单或双环杂环可任选被一个或可能时被多个选自以下的取代基取代卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；Het2与Het1相同而且也可以是选自以下的单环杂环哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二-氧杂己环基、吗啉基、硫代吗啉基；因此各所述单环杂环可任选被一个或可能时被多个选自以下的取代基取代卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物及其Ｎ－氧化物形式、药学上可接受的盐或立体异构体形式： ＊＊＊ 其中 Ｌ代表式下式基团 ＊＊＊ 其中各Ａｌｋ独立代表任选被羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的Ｃ↓［１－６］链烷二基； 每个ｎ独立代表１，２或３； Ｙ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［２］； 各Ｒ↑［１］独立代表芳基、Ｈｅｔ↑［１］或任选被１、２或３个取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，所述各取代基独立选自卤代、羟基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷硫基、氰基、氨基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、单或二（芳基）氨基、单或二（芳基Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、胍基、芳基或Ｈｅｔ↑［２］； 各Ｒ↑［２］独立代表氢；或 在Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接至相同氮原子时，它们可以一起构成选自以下的杂环基：吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；所述杂环基可任选被以下基团取代：Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［２］、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－４］烷基、羧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基或单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基羰基；或者 它们可以一起构成一个叠氮基； 各Ｒ↑［３］独立代表氢、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基； 芳基代表苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、茚基或２，３－二氢化茚基；各所述芳基可任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤代、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基Ｃ↓［１－４］烷基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｈｅｔ↑［１］代表单环或二环杂环基；所述单环杂环基选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、＊唑基、＊唑烷基、异＊唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、ｔｈｉｏｌａｎｙｌ、二...

【技术特征摘要】
EP 1998-5-14 98201588.51．一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的盐或立体异构体形式 其中L代表式下式基团 其中各Alk独立代表任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6链烷二基；每个n独立代表1,2或3；Y代表O、S或NR2；各R1独立代表芳基、Het1或任选被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述各取代基独立选自卤代、羟基、巯基、C1-4焥氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(芳基)氨基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基或Het2；各R2独立代表氢；或在R1和R2连接至相同氮原子时，它们可以一起构成选自以下的杂环基吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；所述杂环基可任选被以下基团取代C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或者它们可以一起构成一个叠氮基；各R3独立代表氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基代表苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基或2,3-二氢化茚基；各所述芳基可任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1代表单环或二环杂环基；所述单环杂环基选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊环基；所述二环杂环基选自喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基(phtalazinyl)、1,2-二氮杂萘基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；因此各所述单或二环杂环可任选被一个或可能情况下被多个选自以下的取代基取代卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；Het2与Het1相同而且也可以是选自以下的单环杂环哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧杂己环基、吗啉基、硫代吗啉基；因此各所述单环杂环可任选被一个或可能时被多个选自以下的取代基取代卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6代表氢或C1-4烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：L梅尔佩尔，LJJ巴克斯，LJE范德维肯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]