作为速激肽受体拮抗剂的羧基取代的羧酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（１）的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物及其立体异构体、和药物学上可接受的盐。它们可用作速激肽受体拮抗剂。此等拮抗剂可用于治疗速激肽介导的疾病和病症，包括哮喘、咳嗽和支气管炎。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的羧基取代的非环状羧酰胺衍生物(在此称为式(1)的化合物)及其立体异构体、药物学上可接受的盐，还涉及它们作为速激肽受体拮抗剂的应用。此等拮抗剂可用于治疗在此所述的由速激肽介导的疾病和病症，包括哮喘、咳嗽和支气管炎。专利技术简述本专利技术涉及新型的式(1)表示的羧基取代的非环状羧酰胺衍生物及其立体异构体、药物学上可接受的盐 其中R1代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是氢或者是选自于以下组中的基团 其中R3选自于以下组中氢、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是选自于以下组中的基团 其中R4代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自于以下组中的基团 其中R6代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R7代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是选自于以下组中的基团 其中Y是-O-或-CH2-；p是1-4的整数；R10是选自于以下组中的基团氢和C1-C6烷基。本领域普通技术人员都可以理解的是，式(1)的化合物可以立体异构体的形式存在。本专利技术中提到任何一种式(1)的化合物都包括特殊的立体异构体或者立体异构体的混合物。在表示的时候，化合物跟随的(+)-和(-)-符号表示式(1)所示化合物及其中间体的旋光，而Cahn-Ingold-Prelog符号(R)-和(S)-表示其立体异构体。特别可以理解的是，本专利技术的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物在丁基的2-位处是不对称的，也就是说，在连接Ar1取代基的点，而且有可能存在(R)-或(S)-构型或者是它们的混合物。还应特别注意的是，本专利技术的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物在杂环羧酰胺上连接羧基取代基的点有可能是不对称的，而且该连接点处的不对称有可能是(R)-或(S)-构型的或者是它们的混合物。特异性的立体异构体可通过使用对映体纯或对映体富集的起始物来制备，而后者通过立体特异性合成来制得。起始物或者产物的特异性立体异构体可用本领域已知的技术拆分和回收，例如在手性固定相上进行色谱分离、酶拆分、或者对由为此目的使用的试剂所形成的加成盐进行分级重结晶。拆分和回收特异性立体异构体的有用方法在本领域中是已知的，并描述于以下文献中“有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds)”,E.L.Eliel和S.H.Wilen,Wiley(1994)；以及“对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”,J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,Wiley(1981)。在本专利技术中所用的术语具有以下含意(a)“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。(b)“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等。(c)“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等。(d)在实施例和制备例中使用时，以下术语的含意如下“kg”是千克，“g”是克，“mg”是毫克，“μg”是微克，“mol”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“nmol”是毫微摩尔，“L”是升，“ml”是毫升，“μl”是微升，“℃”是摄氏度，“Rf”是保留因子，“mp”是熔点，“dec”是分解，“bp”是沸点，“mmHg”是单位为毫米汞柱的压力，“cm”是厘米，“nm”是纳米，“[α]D20”是在1分米小杯中于20℃下得到的钠的D线特异性旋转，“c”是单位为g/ml的浓度，“THF”是四氢呋喃，“DMF”是二甲基甲酰胺，“盐水”是饱和氯化钠水溶液，“M”是摩尔浓度，“mM”是毫摩尔浓度，“μM”是微摩尔浓度，“nM”是毫微摩尔浓度，“psi”是每平方英寸的磅数，“TLC”是薄层色谱，“HPLC”是高效液相色谱，“HRMS”是高清晰质谱，“μCi”是微居，“i.p.”腹膜内，“i.v.”是静脉内，而“DPM”是每分钟的崩解量。(e)符号 表示苯基或经取代的苯基，并可理解为该基团连接在1-位处，而且R表示的取代基可以连接在2、3、4、5、或6位中的任何一个上。(f)符号 表示吡啶、经取代的吡啶、吡啶基或经取代吡啶基，可以理解的是该基团可连接在2-、3-或4-位上，而且还可理解的是，如果该基团连接在2-位，则R所代表的取代基可连接在3、4、5或6位中的任何一个上，如果该基团连接在3-位，则R所代表的取代基可连接在2、4、5或6位中的任何一个上，而如果该基团连接在4-位，则R所代表的取代基可连接在2、3、5或6位中的任何一个上。(g)符号 表示噻吩或噻吩基，可以理解的是该基团可连接在2-或3-位上。(h)符号 表示萘、经取代的萘、萘基或经取代的萘基，可以理解的是该基团可连接在1-或2-位上，而且还可理解的是，如果该基团连接在1-位，则R所代表的取代基可连接在2、3、4、5、6、7或8位中的任何一个上，如果该基团连接在2-位，则R所代表的取代基可连接在1、3、4、5、6、7或8位中的任何一个上。(i)术语“对映体过量”或者“ee”是指两种对映体E1+E2的混合物中一种对映体E1过量的百分数，即、((E1-E2)/(E1+E2)}×100=ee(j)术语“C1-C4”烷基是指包含1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，而且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。(k)符号 表示不针对立体化学的键。(l)符号 表示由纸平面向前伸出的键。(m)符号 表示由纸平面向内伸的键。(n)术语“药物学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。“药物学上可接受的酸加成盐”是用于表示式(1)所示的碱化合物或其中间体的非毒性有机或无机酸加成盐。可形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸、以及酸性金属盐如磷酸氢二钠、和硫酸氢钾。可形成合适盐的示例性有机酸包括单、二和三元羧酸。此等酸的例子是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、以及磺酸如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。这些酸可为水合或者基本上无水的形式。通常情况下，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性有机溶剂中，而且与它们的游离碱形式相比，通常具有更高的熔点。术语“药物学上可接受的碱加成盐”用于表示式(1)所示的化合物或其中间体的非毒性有机或无机碱加成盐。可形成合适盐的示例性碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨，以及脂族、脂环或芳香有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。对于任何结构相关而本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其立体异构体、和药物学上可接受的盐：＊＊＊式中：Ｒ↓［１］代表１－３个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［２］是氢或者是自于以下 组中的基团：＊＊＊式中：Ｒ↓［３］选自于以下组中：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和－ＣＦ↓［３］；Ａｒ↓［１］是选自于以下组中的基团：＊＊＊式中：Ｒ↓［４］代表１－３个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中： 氢、卤素、羟基、－ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［５］代表１－２个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ａｒ↓［ ２］是选自于以下组中的基团：＊＊＊式中：Ｒ↓［６］代表１－３个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、－ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［７］代表１－２个取代基，这些 取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｘ是选自于以下组中的基团：＊＊＊式中：Ｙ是－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－；ｐ是１－４的整数；Ｒ↓［１０］是选自于以下组中的 基团：氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。...

【技术特征摘要】
US 1998-5-15 09/079,6101.下式的化合物及其立体异构体、和药物学上可接受的盐 式中R1代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是氢或者是自于以下组中的基团 式中R3选自于以下组中氢、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是选自于以下组中的基团 式中R4代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自于以下组中的基团 式中R6代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R7代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是选自于以下组中的基团 式中Y是-O-或-CH2-；p是1-4的整数；R10是选自于以下组中的基团氢和C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是3,4,5-三甲氧基。3.如权利要求1所述的化合物，其中，R2是以下基团 式中R3是氢。4.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是2-甲氧基，而且R2在5-位且是以下基团 式中R3是氢。5.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar1是以下基团 式中R4如权利要求1所定义。6.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar1选自于以下组中苯基、3,4-二氯苯基和4-氟苯基。7.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2是苯基。8.如权利要求1所述的化合物，其中，X是以下基团 式中R10和p如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西P伯克霍尔德，乔治L梅纳德，伊丽莎白M库德拉茨，
申请(专利权)人：阿旺蒂斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]