吡唑啉衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的新颖的吡唑啉衍生物及其生理学上可接受的盐、在人／兽医中的治疗方法和含有它们的药物组合物。本发明专利技术的新化合物可以在药学工业中用作中间体，用于药物的制备。特别是它们可用于这样的药物的制备，该药物用于炎症和其他与炎症有关的病症以及其他由环加氧酶－２介导的过程的治疗，例如关节炎、疼痛或发热。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑啉衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用专利
本专利技术涉及通式(I)的新颖的吡唑啉衍生物及其生理学上可接受的盐、它们的制备方法、它们作为药物在人和/或兽医疗法中的应用和含有它们的药物组合物。本专利技术的新化合物可以在药学工业中用作中间体，用于药物的制备。专利技术背景非甾类抗炎药(NSAIDS)依照惯例归入抗炎、解热和镇痛剂类，用于炎症、发热的症状缓解，减轻疼痛。这些药物的主要指征是骨关节炎、类风湿性关节炎和其他关节炎性疾病，以及用于与轻微损害有关的炎症的治疗和用作广泛用途的镇痛剂。NSAIDS本质上是急性炎性反应的抑制剂，但是在风湿性病症中它们对组织中出现的基础性变性改变几乎没有作用。NSAIDS的主要作用机理是抑制环加氧酶(COX)(J.R.Vane《自然》1971，231，232)，这一发现为它们的治疗作用提供了满意的解释，确立了某些前列腺素所具有的、在炎性疾病中充当介质的重要性(R.J.Flower，J.R.Vane《生物化学与药学》1974，23，1439；J.R.Vane，R.M.Botting《前列腺医学杂志》1990，66(增刊4)，S2)。经典NSAIDS的胃毒性以及它们的有益效果都是由于通过抑制COX酶而抑制-->了前列腺素的合成。尽管人们采取了若干策略以减少由NSAIDS引起的胃肠损害(包肠衣以防止胃中的吸收、肠胃外给药、前体药物制剂等)，不过这些改进都没有对诸如穿孔和出血等严重副反应的发生产生明显影响。诱导的前列腺素合成酶、即环加氧酶-2(COX-2)与目前命名为环加氧酶-1(COX-1)的组成酶不同(J.Sirois，J.R.Richards《生物化学杂志》1992，267，6382)，这一发现重新引起了人们对研制新的抗炎药的兴趣。同功型COX-2的鉴别得出这样一种假设，它可能负责在发生炎症的部位产生前列腺素。结果是，对这种同功酶的选择性抑制作用将减少炎症，而不会产生胃和肾毒性的副作用。COX-1同功酶本质上在大多数具有合成前列腺素功能的组织内被表达，前列腺素可调节正常的细胞活性。另一方面，同功酶COX-2在正常情况下不存在于细胞内，而存在于慢性炎症中，蛋白质COX-2水平的升高伴随着前列腺素的过度产生(J.R.Vane，R.M.Botting《炎症研究》1995，44，1)。因此，选择性COX-2抑制剂具有与常规非甾类抗炎剂相同的抗炎、解热和镇痛性质，也抑制由激素诱发的子宫收缩，具有潜在的抗致癌作用和防止阿耳茨海默氏病发展的有益效果。另一方面，选择性COX-2抑制剂减少潜在的胃肠毒性，减少潜在的肾副作用，减少出血时间的影响。COX-1的三维结构已被X射线衍射法测定出来(D.Picot，P.J.Loll，R.M.Garavito《自然》1994，367，243)。三个螺旋结构形成了通向环加氧酶通道的入口，其在膜内的插入使花生四烯酸能够从双层内部进入活性部位。环加氧酶的活性部位是一种巨大的疏水性通道，人们争论的焦点在于NSAIDS通过从通道上部排除花生四烯酸而抑制COX-1。最近描述了COX-2的三维结构(R.S.Service《科学》1996，273，1660)，通过比较这两种同功型之间的相似性和差异，研究了选择性抑制COX-2的新药。COX-1和COX-2的结构显示，抗炎剂与酶结合的部位是非常相似的，但是至少有一种重要的氨基酸是不同的。COX-1的活性部位中存在的一个异亮氨酸在COX-2中被缬氨酸替代。-->异亮氨酸封闭与两种同功酶主键分离的侧腔。被封闭的COX-1腔不妨碍与经典NSAIDS结合，但是需要由侧腔供给的额外支持点的抑制剂更容易与COX-2结合，而非COX-1。结果是，新一代抗炎剂的模型是对COX-2侧腔具有较大优选性的环加氧酶抑制剂。在化学文献中，五元氮化杂环芳族衍生物已被描述具有COX-2抑制活性。在这些吡咯衍生物中有吡咯(W.W.Wilkerson等《医药化学杂志》1994，37，988；W.W.Wilkerson等《医药化学杂志》1995，38，3895；I.K.Khanna等《医药化学杂志》1997，40，1619)、吡唑(T.D.Penning等《医药化学杂志》1997，40，1347；K.Tsuji等《化学与药学公报》1997，45，987；K.Tsuji等《化学与药学公报》1997，45，1475)或咪唑(Khanna等《医药化学杂志》1997，40，1634)。我们现在已经发现，从通式(I)吡唑啉衍生的新化合物显示出令人感兴趣的生物学性质，这些使它们特别适用于人和/或兽医疗法。本专利技术化合物可用作具有抗炎活性的药剂，用于其他有环加氧酶-2参与其中的疾病，而没有经典NSAIDS的胃和肾毒性。专利技术的详细说明本专利技术提供了新颖的抑制环加氧酶-2的吡唑啉，在人和/或兽医中用作抗炎剂，用于其他有环加氧酶-2参与其中的疾病，而具有较低的或没有胃和肾毒性。这些抗炎剂因此具有更好的安全性。本专利技术的新化合物是Δ2-吡唑啉衍生物，已知也叫4，5-二氢-1H-吡唑。它们因此是氮化杂环化合物。结果是，吡唑啉环不在同一平面内，这一点与前述吡咯截然相反。本专利技术化合物具有通式(I)结构：-->其中R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、1至4个碳原子的低级羧酸酯、羧酰胺或氰基，R2代表氢或甲基，R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基，R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基。在R1代表甲基的情况下，R2代表氢原子或甲基，R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰或氨基磺酰，R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰或氨基磺酰，而且R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。新的通式(I)化合物具有一个不对称碳原子，因此能够制备对映体纯的化合物或外消旋物。化合物(I)的外消旋物可以通过常规方法拆分成它们的旋光异构体，例如手性固定相色谱分离法或非对映异构体盐的分步结晶法，化合物(I)与对映体纯的酸反应可以制得非对映异构体盐。类似地，它们也可以通过对映选择性合成法得到，该方法使用对映体纯的手性前体。本专利技术也涉及通式(I)化合物的生理学上可接受的盐，特别是与无机酸和有机酸所形成的加成盐，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、-->硫酸、硝酸等，有机酸例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。新的通式(I)衍生物可用作哺乳动物、包括人的抗炎剂，用于炎症的治疗和其他与炎症有关的病症的治疗，例如作为镇痛剂用于疼痛和偏头痛的治疗，作为解热剂用于发热的治疗。例如，新的通式(I)衍生物可用于关节炎的治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的吡唑啉衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、１至４个碳原子的低级羧酸酯、羧酰胺或氰基， Ｒ↓［２］代表氢或甲基， Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基， Ｒ↓［５］代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，Ｒ↓［６］都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基， Ｒ↓［６］代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，Ｒ↓［５］都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基。 在Ｒ↓［１］代表甲基的情况下， Ｒ↓［２］代表氢原子或甲基， Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基， Ｒ↓［４］代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基， Ｒ↓［５］代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，Ｒ↓［６］都代表甲磺酰或氨基磺酰基， Ｒ↓［６］代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，Ｒ↓［５］都代表甲磺酰或氨基磺酰基，而且 Ｒ↓［７］代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基； 及其生理学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ES 1998-5-29 P98011291、通式(I)的吡唑啉衍生物：其中R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、1至4个碳原子的低级羧酸酯、羧酰胺或氰基，R2代表氢或甲基，R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基，R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基。在R1代表甲基的情况下，R2代表氢原子或甲基，R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰或氨基磺酰基，R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰或氨基磺酰基，而且R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；及其生理学上可接受的盐。2、根据权利要求1的化合物，选自下组：[1]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[2]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[3]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[4]  4，5-二氢-1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[5]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑[6]  4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[7]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[8]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[9]  4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[10]  4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[11]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[12]  5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[13]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[14]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[15]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[16]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[17]  4，5-二氢-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[18]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[19]  4，5-二氢-5-(3-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[20]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[21]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[22]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑[23]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，3-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[24]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[25]  5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[26]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑[27]  4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[28]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑[29]  4，5-二氢-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[30]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑[31]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑[32]  4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[33]  4，5-二氢-3-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑[34]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[35]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[36]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[37]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[38]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[39]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[40]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺[41]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺[42]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺[43]  3-氰基-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[44]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[45]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[46]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[47]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[48]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[49]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[50]  1-(4-氨基磺酰苯基)-3-二氟甲基-4，5-二氢-5-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑[51]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，3，4-三氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[52]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR库博斯阿尔特森特，JM伯罗卡尔罗梅罗，MM康体乔克洛贝特，J福里戈拉康斯坦萨，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]