氨甲基羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Ｚ是（ＣＨ＃－［２］）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＃－［２］或Ｎ－Ｒ＃－［５］；ｎ是０、１或２；Ｘ代表１－３个各自选自氢、卤素、（Ｃ＃－［１］－＃－［６］）烷氧基、（Ｃ＃－［３］－＃－［６］）环烷氧基、（Ｃ＃－［６］－＃－［１２］）芳氧基、（Ｃ＃－［６］－＃－［１２］）芳基、噻吩基、ＳＲ＃－［６］、ＳＯＲ＃－［６］、ＳＯ＃－［２］Ｒ＃－［５］、ＮＲ＃－［６］Ｒ＃－［６］、ＮＨＲ＃－［６］、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＣＯＲ＃－［６］、ＮＨＳＯ＃－［２］Ｒ＃－［６］、ＣＮ、ＣＯＯＲ＃－［６］和（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷基的取代基，Ｘ任选被卤素、（Ｃ＃－［６］－＃－［１２］）芳基、（Ｃ＃－［１］－＃－［６］）烷氧基或（Ｃ＃－［６］－＃－［１２］）芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同表示稠合的（Ｃ＃－［５］－＃－［６］）芳基、稠合的（Ｃ＃－［５］－＃－［６］）环烷基环或构成Ｏ－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］－Ｏ；ｍ是１或２；Ｙ代表１－３个各自选自氢、卤素、（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷氧基、ＳＲ＃－［６］、ＮＲ＃－［６］Ｒ＃－［６］和（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷基的取代基，Ｙ任选被卤素取代；Ｒ＃－［１］是ＣＯＯＲ＃－［７］或ＣＯＮＲ＃－［８］Ｒ＃－［９］；Ｒ＃－［２］和Ｒ＃－［６］是（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷基；Ｒ＃－［３］、Ｒ＃－［４］和Ｒ＃－［５］各自是氢或（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷基；Ｒ＃－［７］、Ｒ＃－［８］和Ｒ＃－［９］各自是氢、（Ｃ＃－［１］－＃－［４］）烷基、（Ｃ＃－［６］－＃－［１２］）芳基或芳烷基。本发明专利技术还涉及含有该衍生物的药物组合物和上述氨甲基羧酸衍生物在治疗中的用途，尤其涉及治疗ＣＮＳ疾病的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及氨甲基羧酸衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及这些氨甲基羧酸衍生物在治疗中的用途。最简单的α-氨基酸甘氨酸(或氨甲基羧酸)在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中具有很多重要作用。甘氨酸与γ-氨基丁酸(GABA)一道是脊髓和脑干中的主要突触后抑制性递质，它通过配体控制的离子通道起作用。甘氨酸与这些受体的相互作用能被生物碱马钱子碱拮抗。因此，这些受体被称作‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体。甘氨酸能神经传递在处理和控制视觉、听觉和运动信号中是重要的。对于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，甘氨酸还与谷氨酸一道是专性协同激动剂。因此，甘氨酸在兴奋性传递中通过调节谷氨酸起作用，而谷氨酸是CNS中的主要兴奋性神经递质。此外，氨基酸在肽和蛋白质的新陈代谢中起作用，包括一碳单位的交换。控制甘氨酸在上述任一过程中的有效性将潜在地影响其功能并能提供治疗许多疾病和病症的方法。除了新陈代谢作用，一种控制邻近的马钱子碱敏感性和马钱子碱不敏感性甘氨酸受体中的游离甘氨酸的浓度的主要方法是选择性高亲和力甘氨酸转运蛋白起作用。这些蛋白能主动将甘氨酸的扩散限制在受体的即时包围之外，从而维持受体活化的空间和暂时的保真性。经转运蛋白将神经递质快速螯合到神经元或神经胶质细胞中还将保存甘氨酸以便将来释放。现已克隆了甘氨酸转运蛋白，揭示出两种主要类型GlyT-1和GlyT-2。GlyT-1表达在整个脑内，同时在尾区检测到较高的mRNA水平，并且细胞定位主要是神经胶质。Kim等人已识别出由不同的拼接和外显子接合及外显子应用产生的GlyT-1的三种同种型1a、1b和1c(分子药理学(Molecular Pharm.)1994,45,608-617)。免疫化学研究表明，GlyT-2分布与抑制性‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体的分布特别是在脊髓中的分布紧密对应。通过调节甘氨酸的突触水平，预期甘氨酸转运蛋白GlyT-1和GlyT-2分别选择性影响在NMDA受体和马钱子碱敏感性甘氨酸受体的活性。因此，改变甘氨酸转运蛋白功能活性的化合物可以导致组织中甘氨酸水平的改变，这在许多疾病的治疗中是有效的。所述疾病包括那些与NMDA受体功能下降或增强有关的疾病，即，精神病、抑郁症、痴呆以及诸如注意缺陷障碍的其它认知损伤疾病。NMDA受体还涉及由神经元细胞死亡和神经变性引起的疾病，如中风(头部损伤)、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。通过抑制GlyT-2或GlyT-1活性所引起的增强的抑制性甘氨酸能传递适用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进。提高脊髓甘氨酸的化合物还可能具有镇痛性能。在WO97/45115(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了适用于治疗上文所述的神经病和神经精神病的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基上带有被两个或三个芳基和/或芳氧基取代的乙基或丙基。在WO97/45423(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了具有类似活性的结构相关的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基是环胺的一部分，所述环胺的一个位置被(含)两个芳基或环烷基(的取代基)取代。人们需要适用于治疗精神和神经障碍的其它化合物，尤其需要具有选择性药理性能的化合物。为此，第一方面，本专利技术提供了具有下述通式Ⅰ的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐， 其中，Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；n是0、1或2；X代表1-3个独立选自氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NHSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基的取代基，X任选被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同代表稠合的(C5-6)芳基、稠合的(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O;m是1或2；Y代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，Y任选被卤素取代；R1是COOR7或CONR8R9；R2和R6是(C1-4)烷基；R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基。在式Ⅰ定义中使用的术语“(C1-4)烷基”是指具有1-4个碳原子的支链或无支链烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。在术语“(C1-6)烷氧基”中，“(C1-6)烷基”是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，如己基、戊基、新戊基(2,2-二甲基丙基)和上文给出的(C1-4)烷基的含义。(C1-6)烷氧基可以被卤素、(C3-6)环烷基或(C1-4)烷氧基取代。这种取代的(C1-6)烷氧基的实例是三氟甲氧基和环丙基甲氧基。术语“(C3-6)环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。当卤素是烷基上的取代基时，优选F。优选的卤素取代的烷基是三氟甲基。在定义式Ⅰ使用的术语“(C6-12)芳氧基”中，“(C6-12)芳基”是指具有6-12个碳原子的芳基，如苯基、萘基或联苯基。这些芳基可以被卤素或(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，其中，(C1-4)烷基具有上文给出的含义并可以被卤素或(C1-4)烷氧基取代。在式Ⅰ定义中使用的术语“芳烷基”是指被(C6-12)芳基取代的(C1-4)烷基，如苄基。在式Ⅰ的定义中，X可以代表稠合的(C5-6)芳基，是指X是与苯环稠合的5-或6-员芳环，X与苯环相连构成了(C11-12)芳环系，如萘环或茚环。X还可以是稠合的(C5-6)环烷基环，是指X是与苯环稠合的5-或6-员饱和环，X与苯环相连构成了四氢化萘环系或茚满环系。X还可以表示O-(CH2)m-O，其中m是1或2,X与苯环稠合，X与苯环相连形成1,3-苯并间二氧杂环戊烯环系(m=1)或1,4-苯并二噁烷环系(m=2)。式Ⅰ中R1的含义通过COOR7和CONR8R9例示。另外，R1可以是(在体内(in vivo))能由其产生游离酸(R1=COOH)的任何其它基团。这种替代的酸前体或前体药物，如其它的酯或酰胺衍生物在本
是已知的并属于本专利技术的范围之内。作为式Ⅰ所示的氨甲基羧酸衍生物的具体实例，本专利技术包括(4-苯基-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-3-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中Z=S；和(4-苯基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中Z=O。本专利技术优选的氨甲基羧酸衍生物是其中Z是(CH2)n、n是1并且R1-R4、X和Y的含义同上的式Ⅰ化合物。这些化合物是(1-苯基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中，进一步优选R2是甲基、R3和R4是氢的衍生物。特别优选的是其中R1还为COOR7的衍生物。最优选Z是(CH2)n、n是1、R1是COOH、R2是甲基、R3和R4是氢的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。当存在环取代基X时，X可以处于任何一个位置，并且处于至多三个可取代的位置。单环取代基X的具体实例包括6-甲氧基、6-乙氧基、6-异丙氧基、6-苯氧基、6-环己氧基、6-氰基、6-羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述通式Ⅰ的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｚ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或Ｎ－Ｒ↓［５］；＋ ｎ是０、１或２； Ｘ代表１－３个独立地选自氢、卤素、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［３－６］）环烷氧基、（Ｃ↓［６－１２］）芳氧基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基、噻吩基、ＳＲ↓［６］、ＳＯＲ↓［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６］、ＮＨＲ↓［６］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＲ↓［６］、ＮＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↓［６］和（Ｃ↓［１－４］）烷基的取代基，Ｘ任选被卤素、（Ｃ↓［６－１２］）芳基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基或（Ｃ↓［６－１２］）芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同代表稠合的（Ｃ↓［５－６］）芳基、稠合的（Ｃ↓［５－６］）环烷基环或Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ；ｍ是１或２； Ｙ代表１－３个独立地选自氢、卤素、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、ＳＲ↓［６］、ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６］和（Ｃ↓［１－４］）烷基的取代基，Ｙ任选地被卤素取代； Ｒ↓［１］是ＣＯＯＲ↓［７］或ＣＯＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［６］是（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地是氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地是氢、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基或芳烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 1998-7-31 98306149.01．具有下述通式Ⅰ的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐， 其中，Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；+n是0、1或2；X代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基的取代基，X任选被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同代表稠合的(C5-6)芳基、稠合的(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O;m是1或2；Y代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，Y任选地被卤素取代；R1是COOR7或CONR8R9；R2和R6是(C1-4)烷基；R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基。2．根据权利要求1的氨甲基羧酸衍生物，其中Z是(CH2)n,n是1。3．根据权利要求2的氨甲基羧酸衍生物，其中R2是甲基，R3和R4各自是氢。4．根据权利要求3的氨甲基羧酸衍生物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：SG吉布森，DR杰普，SN索恩，R吉尔菲兰，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]