具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,2,5-三取代1,2-二氢吲唑-3-酮类化合物、其**制造技术

本发明专利技术涉及新的１，２，５－三取代１，２－二氢吲唑－３－酮类化合物，其制备方法以及其药物应用。所述化合物具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的吲唑-3-酮衍生物的制备，及其作为具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护特性的药物的应用。
技术介绍
环孢菌素A(CsA)和FK506是源自真菌的免疫抑制天然物，它们抑制一些细胞类型中的Ca2+-依赖性信号传导途径。在T细胞中，这两种化合物都能抑制多种基因的转录。CsA和FK506都以高亲和力与可溶性受体蛋白例如亲环蛋白(Cyp)或FK506结合蛋白(FKBP)结合(G.Fischer等人，Nature 337(1989),476-478；M.W.Harding等人，Nature 341(1989),755-760)。复合物CsA-Cyp或FK506-FKBP结合钙调磷酸酶(CN)并抑制其磷酸酶活性。转录因子NF-AT的胞质磷酸化部分作为CN的细胞靶分子被识别，因此当缺乏CN活性时，IL2启动子上的活化转录复合物就不能被接通(M.K.Rosen,S.L.Schreiber,Angew.Chem.104(1992),413-430；G.Fischer,Angew.Chem.106(1994),1479-1501)。变态反应性、哮喘性疾病是由于通过T细胞及其介体控制的炎性反应所致。在许多变态反应性疾病的治疗中，皮质类固醇仍然是选择的治疗剂。在动物实验和临床实验中也证实了CsA和FK506在支气管哮喘和是其发病基础的炎症中的有益治疗作用。尽管为了鉴定出新的活性亲免素(immunophilin)抑制剂人们已经作了大量尝试，但是迄今为止，仍没能制得或分离出比CsA、FK506、雷怕霉素或这些天然物的衍生物更有活性的结构。然而，CsA、FK506和雷怕霉素的高抑制潜力被多种副作用、尤其是肾毒性大大地削弱了(N.H.Sigal等人，J.Exp.Med.173(1991)，619-6128)。在这一事实背后的是亲免素配体与细胞特异性结合蛋白之间的相互作用的非特异性。结果严重限制了这些免疫抑制剂的已知医疗作用。此外，这些化合物缺乏选择性就意味着它们的应用成问题，尤其是在长期治疗中更是如此。抑制肽基脯氨酰基异构酶(PPIase)例如Cyp或FKBP的活性的物质具有神经保护作用，能刺激神经元生长，并适于治疗神经变性疾病(WO96/40140、US5696135、WO97/18828)。在取代基X、Y、Z、R1、R2和R3以及其药效学方面与本专利技术要求保护的化合物不同的取代吲唑衍生物是已知的。Baiocchi等人(Synthesis 1978(9),633-648)对1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮的合成和特性作了总体评述。Schindler等人(WO97/34874)描述了具有止喘、抗变态反应、抗炎和免疫调节作用的1,3,5-三取代吲唑。EP0199543描述了1,6-二取代的1,2-二氢-吲唑-3-酮及其药物应用。WO94/24109描述了适于治疗HIV感染的吲唑衍生物。Ketami等人(J.of Heterocycl.Chem.7(4),807-813(1970))描述了1,5-二取代1,2-二氢吲唑-3-酮。US3470194提及了使用极性溶剂时二取代(1,2-二氢-3-氧吲唑-2-基)链烷酸的形成。K.V.Auwers(Ber.Dtsch.Chem.Ges.58,2081-2088(1925))和K.V.Auwers等人(Justus Liebigs Ann.Chem.451,281-307(1927))描述了酰基吲唑及其迁移物的结构。Zoni等人(Il Farmaco Ed.Sci.23(5),490-501(1968))和Zoni等人(Boll.Chim.Farm.107,598-605(1968))描述了1-取代的1H-吲唑-3-醇的烷基化。Evans等人(Tetrahedron 21,3351-3361(1965))描述了1,3-取代的酰基吲唑和甲苯磺酰基吲唑的合成。Tse等人(Arch.Pharm.329(1),35-40(1996))报道了N-取代吲唑的抗炎特性。Anderson等人(J.Chem.Soc.C,3313-3314(1971))描述了1,3-取代甲苯磺酰基吲唑。Palazzo等人(J.Med.Chem 9,38-41(1996))和Gyula等人(Acta pharm.Hung.44,49-57(1974))描述了2-二甲基氨基烷基-1-苯基吲唑-3-酮的合成。Klicnar(Coll.Czech.Chem.Comm.42,327-337(1977))描述了乙酰基吲唑。Tserng等人(J.Org.Chem.38,3498-3502(1973))描述了1,2-二取代1,2-二氢吲唑-3-酮的合成。Aran等人(Heterocycles 45,129-136(1997))描述了没有N-1取代的2-取代吲唑-3-酮的选择性合成。Aran等人(Liebigs Ann.1996,683-691)、Aran等人(LiebigsAnn.1995,817-824)和Aran等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1119-1127(1993))描述了1,2-取代的5-硝基吲唑-3-酮及其细胞抑制活性。Bruneau等人(J.Med.Chem.34,1028-1036(1991))描述了作为5-脂氧合酶抑制剂的1-取代和2-取代吲唑-3-酮。Wyrick等人(J.Med.Chem.27,768-772(1984))描述了具有降低胆固醇作用的1,2-二取代吲唑-3-酮。Schmutz等人(Helv.Chim.Acta 47,1986-1996(1964))描述了吲唑酮的烷基化。Yamaguchi等人(Chem.Pharm.Bull.43(2),332-334(1995))描述了2-取代的(1-吡啶-3-基)吲唑-3-酮及其止喘作用。由于现有技术中的制剂具有很多副作用，缺乏治疗作用，以及迄今为止非特异性太强的治疗，因此非常需要具有高有效性和安全性的化合物来治疗哮喘性疾病。本专利技术的目的是发现具有旋转异构酶抑制和/或肺嗜酸性细胞渗入抑制特性的新化合物，并且使得所述化合物可通过目标合成来获得。本专利技术式Ⅰ化合物代表能令人惊奇地特异性结合亲免素的一类完全新的物质。本专利技术化合物对亲免素例如CypB具有高亲和力。本专利技术描述令人惊奇的是，现在已经发现本专利技术新的吲唑衍生物能抑制PPIase的作用。因此，本专利技术化合物对于制备用于治疗其中抑制PPIase对其有利的疾病的药物有重要价值。所述疾病是例如外周神经病、神经变性、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、创伤性脑疾病、多发性硬化。此外还已证实，本专利技术化合物能抑制嗜酸性粒细胞渗入到组织中，这种渗入是哮喘后期反应的特征。本专利技术涉及通式Ⅰ所示新的1,2,5-三取代1,2-二氢吲唑-3-酮类化合物， 式Ⅰ其中X、Y、Z、R1、R2和R3具有下述含义X可以是-SO2-、-SO-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Y可以是-(C=O)-、-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示新的１，２，５－三取代１，２－二氢吲唑－３－酮类化合物＊＊＊ 式Ⅰ其中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］具有下述含义：Ｘ可以是－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｐ］－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨＯＨ－、－ＣＨＯＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ＝１－４，Ｙ可以是－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（Ｃ＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨＯＨ－、－ＣＨＯＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ＝１－４，Ｚ可以是－Ｏ－、其中ｐ＝１－４的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、 －ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－（Ｃ＝Ｏ）－和－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可相同或不同，并具有下述含义：具有５－１４个环原子的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和碳环，特 别是苯基、萘基、蒽基、芴基；或具有５－１５个环原子、有１－６个杂原子、并且杂原子优选为Ｎ、Ｏ和Ｓ的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和杂环，特别是噻吩基、吡啶基、异＊唑基、苯并咪唑基、苯并［１，３］间二氧杂环戊烯基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、苯并［１，２，４］＊二唑基、苯并噻唑基，其中所述碳环和杂环可被下述基团单取代或多取代：－Ｃ↓［１－６］－烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基，－Ｏ－Ｃ↓［３－７］－环烷基，具有３－１４个环原子的单环、二环 或三环饱和或单不饱和或多不饱和碳环，具有５－１５个环原子、有１－６个杂原子、并且杂原子优选为Ｎ、Ｏ和Ｓ的单环、二环或三环饱和或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1998-5-11 19821003.51．通式Ⅰ所示新的1,2,5-三取代1,2-二氢吲唑-3-酮类化合物 式Ⅰ其中X、Y、Z、R1、R2和R3具有下述含义X可以是-SO2-、-SO-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Y可以是-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(C=O)-(CH2)p-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Z可以是-O-、其中p=1-4的-O-(CH2)p-、-NH-、-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-CH2-(C=O)-和-NH-(C=O)-CH2-,R1、R2和R3可相同或不同，并具有下述含义具有5-14个环原子的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和碳环，特别是苯基、萘基、蒽基、芴基；或具有5-15个环原子、有1-6个杂原子、并且杂原子优选为N、O和S的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和杂环，特别是噻吩基、吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、苯并[1,2,4]噁二唑基、苯并噻唑基，其中所述碳环和杂环可被下述基团单取代或多取代-C1-6-烷基，-O-C1-6-烷基，-O-C3-7-环烷基，具有3-14个环原子的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和碳环，具有5-15个环原子、有1-6个杂原子、并且杂原子优选为N、O和S的单环、二环或三环饱和或单不饱和或多不饱和杂环，-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-SH,-NO2,-NH2,-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2,-NHC6-14-芳基，-N(C6-14-芳基)2,-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)，-NHCOC1-6-烷基，-NHCOC6 -14-芳基，-CONHC1-6-烷基，-CONHC6-14-芳基，-CONHSO2C1-6-烷基，- CONHSO2C6-14-芳基，-CN，-(CO)C1-6-烷基，-(CS)C1-6-烷基，-COOH，-COOC1-6-烷基，-O-C6-14-芳基，-O-(CO)C1-6-烷基，-O-(CO)C6-14-芳基，苄基，苄氧基，-S-C1-6-烷基，-S-C6-14-芳基，-CF3，其中p=1-4的-(CH2)p-COOH，其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基，-SO2-C1-4-烷基，-SO2-C6-14-芳基，R1还可以是H(但是当X=CH2时R1不是H)，R3-Z还可以是NO2，但是要依据下述限制条件排除一些式Ⅰ化合物如果Z是-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-CH2-，并且同时R1=被-COOH、-COOC1-6-烷基、其中p=1-4的-(CH2)p-COOH、其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基、-CONHC1-6-烷基、-CONHC6-14-芳基、-CONHSO2C1-6-烷基、-CONHSO2C6-14-芳基、1H-四唑-5-基单取代或多取代的苯基，则R2必须不是被CN、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3单取代或多取代的苯基，如果R3-Z=NO2，则R1-X和R2-Y不能同时具有下述含义R1-X=苄基、4-甲氧基苄基，R2-Y=苄基、2-甲基吡啶基。2．权利要求1的化合物，所述化合物是2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺酰基)-2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-1,2-二氢吲唑-3-酮；N-(4-[2-(2-羟基-5-硝基苄基)-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢吲唑-1-磺酰基]苯基)乙酰胺；2-(4-氟苄基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(4-氟苄基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺酰基)-2-(4-氟苄基)-5-甲氧基-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺酰基)-2-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(3-甲氧基苄基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-(3-三氟甲基苄基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮；2-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R欣德勒，N赫夫根，H波佩，K布鲁尼，
申请(专利权)人：德雷斯顿药品工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]