神经肽Y5受体拮抗剂制造技术

要求保护式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐以及另外的新化合物，其中ａ和ｂ为０－２，前提为它们的和为０－３；Ｑ为（ｉ）或（－Ｎ＝）；Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＲ↑［８］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ↑［２３］）↓［２］－、任选取代的链烯基、链炔基或（ｉｉ）；Ｒ↑［１］为任选取代的芳基、杂芳基、取代的氨基、烷基－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］、芳氧基烷基、（ｉｉｉ）其中ｍ为１－４，或（ｉｖ）其中ｄ和ｅ为０－２；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］为Ｈ、烷基、任选取代的环烷基、卤素、－ＯＲ↑［８］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］或ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为Ｈ、烷基、链烯基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基、或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］形成３－７元碳环或４－７元杂环；Ｒ↑［８］为Ｈ、烷基、环烷基、任选取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［９］为烷基、环烷基、任选取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［１１］为Ｈ、烷基或环烷基；Ｒ↑［２３］为Ｒ↑［８］或卤素；也要求保护药用组合物和用所述新化合物治疗进食性疾病和糖尿病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经肽y5受体拮抗剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及可以用于治疗进食性疾病和糖尿病的选择性神经肽Y的Y5受体拮抗剂、含有这些化合物的药用组合物以及用这些化合物治疗疾病的方法。神经肽Y为36个氨基酸的肽广泛分布于中枢和外周神经系统。该肽可通过其各种受体亚型介导多种生理作用。动物研究表明神经肽Y为食物摄取的有效的刺激因素，并且还证明神经肽Y的Y5受体的活化可以导致饮食过量和热产生减少。因此，在Y5受体亚型上拮抗神经肽Y的化合物为治疗进食性疾病如肥胖症和饮食过量的方法。已知苯基酰胺类化合物和脲类化合物可以作为抗动脉硬化症的药物，可参见如美国专利4,623,662，在美国专利5,378,728中公开苯甲酰胺类化合物可作为抗糖尿病的药物。已知N,N-亚烷基双(苯甲酰胺)类化合物可以作为调节内分泌的药物，参见美国专利4,009,208。公开于1998年8月20日的WO98/35957描述了作为选择性神经肽Y受体拮抗剂的酰胺衍生物。专利技术简述本专利技术涉及下面结构式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中a和b独立为0、1或2，前提为a和b之和为0-3；Q为 或-N=；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH(OR8)-、-C(O)-、-C(R23)2-、-C(R25)=C(R25)-、-C≡C-或 R1为R15-芳基、R24-杂芳基、-NHR12、-N(R12)2、-(C1-C9)烷基-OC(O)R8、芳氧基(C1-C9)烷基、 其中m为1-4，或 其中d和e独立为0、1或2；R2、R3、R4和R5独立选自H、C1-C5直链或支链烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、卤素、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8和CF3；R6和R7独立选自H、(C1-C9)烷基、(C1-C9)链烯基、羟基-(C1-C9)烷基、氨基-(C1-C9)-烷基、(C1-C9)烷氧基-(C1-C9)烷基、(C3-C12)环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元碳环，或者形成4、5、6或7元杂环，其中1、2或3个环成员独立选自O、S和N；R8独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R9为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基或R24-杂芳基；R11独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C12)环烷基；R12独立选自直链或支链(C1-C9)烷基、羟基(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基-(C2-C9)烷基、N(R11)(R19)-(C2-C9)烷基、HS(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷硫基-(C2-C9)烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基、R24-杂芳基(C1-C6)烷基、 其中j和k独立为0、1或2，以及 其中q为1或2,s为0、1或2；或者两个R12与它们所连接的氮一起形成下式的环 或 其中p为0、1或2；R10为-NR18-、-O-或-S-；R13为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基和CF3；R14为1-3个独立选自下列的取代基(C1-C6)烷基、苄基、R13-芳基和R13-杂芳基；R15为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；R16为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)螺环烷基、(C3-C4)螺-亚烷二氧基、R15-芳基、R24-杂芳基、苄基、N-哌啶基、-COR8、-C(O)NR8R9、-NR8R9和-NR8C(O)R9；或者当两个R16基团连接于相邻的环碳原子上时，它们与所述碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环；R17独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R13-芳基和R13-杂芳基；R18独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8和-SO2R9；R19为H、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、-CO2R9、-C(O)N(R8)2、-COR8或-SO2R9；R20为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氧代(C1-C6)烷基或多卤代(C1-C6)烷基；R21和R22独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基或R24-杂芳基(C1-C6)烷基；R23独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R24为1-2个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；且R25独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基和多卤代(C1-C6)烷基。在优选的一组式Ⅰ化合物中，Q为 其中R4为H。也优选其中R3为H且R2和R5独立为H或卤素的化合物。优选R6和R7为(C1-C9)烷基，特别是甲基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成C3-C6碳环。在式Ⅰ化合物中，优选X为-S-、-C(O)-或-C(R8)2，特别是其中R8为H的化合物。更优选，X为-C(R8)2-，特别优选其中X为-CH2-的化合物。在式Ⅰ化合物中，优选a为1或2，优选b为0。在式Ⅰ化合物中，优选R1为-NHR12或-N(R12)2，特别是 其中R18为(C1-C6)烷基或-SO2R9；R9为(C1-C6)烷基或芳基；R22为(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基。本专利技术的另一个方面为用于治疗进食性疾病或糖尿病的药用组合物，包括有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。本专利技术的再一个方面为治疗进食性疾病或糖尿病的方法，包括给予需要此治疗的患者有效量的式Ⅰ化合物。也要求保护与式Ⅰ化合物相似的新化合物，其中b为0,X为本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中ａ和ｂ独立为０、１或２，前提为ａ和ｂ之和为０－３；Ｑ为＝＊－或－Ｎ＝；Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＲ↑［８］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ ↑［２３］）↓［２］－、－Ｃ（Ｒ↑［２５］）＝Ｃ（Ｒ↑［２５］）－、－Ｃ≡Ｃ－或＊＊＊；Ｒ↑［１］为Ｒ↑［１５］－芳基、Ｒ↑［２４］－杂芳基、－ＮＨＲ↑［１２］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基－ＯＣ（ Ｏ）Ｒ↑［８］、芳氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、＊＊＊其中ｍ为１－４，或＊＊＊其中ｄ和ｅ独立为０、１或２；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］直链或支链烷基、（Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［１２］）环烷基、Ｒ↑［１４］－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基、卤素、－ＯＲ↑［８］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］和ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［９］）链烯基、羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们所连接的碳一起形成３、４、５、６或７元碳环，或者形成４、５、６或７元杂环，其中１、２或３个环成员独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ；Ｒ↑［８］独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷 基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基、Ｒ↑［１５］－芳基和Ｒ↑［２４］－杂芳基；Ｒ↑［９］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基、Ｒ↑［１５］－芳基和Ｒ↑［２４］－杂芳基；Ｒ↑［１１］独立选自Ｈ、（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基；Ｒ↑［１２］独立选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、羟基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷氧基－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）烷基、Ｎ（Ｒ↑ ［１１］）（Ｒ↑［１９］）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）烷基、ＨＳ（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷硫...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-8 09/0931321．下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐 其中a和b独立为0、1或2，前提为a和b之和为0-3；Q为 或-N=；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH(OR8)-、-C(O)-、-C(R23)2-、-C(R25)=C(R25)-、-C≡C-或 R1为R15-芳基、R24-杂芳基、-NHR12、-N(R12)2、-(C1-C9)烷基-OC(O)R8、芳氧基(C1-C9)烷基、 其中m为1-4，或 其中d和e独立为0、1或2；R2、R3、R4和R5独立选自H、C1-C5直链或支链烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、卤素、-OR8、-N(R8)2、-CO2R8和CF3；R6和R7独立选自H、(C1-C9)烷基、(C1-C9)链烯基、羟基-(C1-C9)烷基、氨基-(C1-C9)-烷基、(C1-C9)烷氧基-(C1-C9)烷基、(C3-C12)环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元碳环，或者形成4、5、6或7元杂环，其中1、2或3个环成员独立选自O、S和N；R8独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R9为(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、R15-芳基和R24-杂芳基；R11独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C12)环烷基；R12独立选自直链或支链(C1-C9)烷基、羟基(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基-(C2-C9)烷基、N(R11)(R19)-(C2-C2)烷基、HS(C2-C9)烷基、(C1-C9)烷硫基-(C2-C9)烷基、(C3-C12)环烷基、R14-(C3-C12)环烷基、R15-芳基、R24-杂芳基、R15-芳基(C1-C6)烷基、R24-杂芳基(C1-C6)烷基、 其中j和k独立为0、1或2，以及 其中q为1或2,s为0、1或2；或者两个R12基团与它们所连接的氮一起形成下式的环 其中p为0、1或2；R10为-NR18-、-O-或-S-；R13为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基和CF3；R14为1-3个独立选自下列的取代基(C1-C6)烷基、苄基、R13-芳基和R13-杂芳基；R15为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、卤代、多卤代(C1-C6)烷基、R17O-、-N(R17)2、-S(R17)、R17O-(C1-C6)烷基、(R17)2N-(C1-C6)烷基、甲酰基、-C(O)R17、-COOR17、-CON(R17)2、-OC(O)N(R17)2、-N(R17)C(O)N(R17)2、-NR17C(O)R17、-NR17C(O)OR14、R17S(O)-、R17SO2-、R17SO2NR17-和三(C1-C6)烷基甲硅烷基；R16为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)螺环烷基、(C3-C4)螺-亚烷二氧基、R15-芳基、R24-杂芳基、苄基、N-哌啶基、-COR8、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S杜加，BR纽斯塔德特，AW斯塔姆福德，Y吴，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]