作为5-HT4受体拮抗剂的二氢苯并二f烯羧酰胺与酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及由式（Ⅰ）代表的某些５－ＨＴ↓［４］受体拮抗剂化合物，其中Ｚ如式（Ａ）或（Ｂ）所示，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和其它取代基是如说明书所定义的；及其各自的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐或水合物。本发明专利技术进一步涉及含有该化合物的药物组合物和它们作为治疗剂的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下式化合物 其中R1和R2各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基或羟基；X是-NH或-CH2；m是2、3或4；Y是-SO2；Z如式(A)或(B)所示 其中R3、R4和R5各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；Q是O、S、-NR6或-CR7R8；n是1或2；其中R6是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂芳基、-COR9、-SO2R9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、或可选被卤素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R7是氢或(C1-C6)烷基；R8是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR7COR9或-(CH2)pNR7SO2R9；或者R7与R8和它们所连接的普通环碳原子一起形成单环的饱和5或6元环，可选独立地含有0或1个氮、氧或硫杂原子；其中p是0、1、2、3或4；R9是(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环基、或可选被卤素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R10和R11各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；或其各自的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐或水合物。业已表明式Ⅰ化合物是5-HT4受体拮抗剂。5-HT(5-羟色胺)也称血清素，是具有混合的和复杂的药理学性质的神经递质，于1948年被首先发现。血清素既在中枢、也在外周作用于离散的5-HT受体。5-HT受体目前分为七个主要的小类5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，它们每个也都可能是异形的。5-HT4受体广泛分布于体内，具有不同功能。例如，存在于膀胱节后副交感神经的自主传出神经元上的5-HT4受体介导神经元性膀胱逼肌收缩的促进作用(参见Ford,A.P.D.W．和Kava,M.S.《脑和外周内的5-HT4受体》；Eglen,R.M.,Ed.,Springer-Verlag Berlin和R.G.Landes Company Georgetown,TX,1998,pp171-193；Waikar,M.V.等《英国药理学杂志》1994,111,213-218；Corsi,M.等《英国药理学杂志》1991,104,719-725)。在中枢神经系统内，发现5-HT4受体存在于上丘与下丘的神经元上和海马体内，认为它参与中枢神经系统影响焦虑、抑郁、认知、依赖、精神分裂症、食欲、温度调节等的区域。在胃肠道内，发现5-HT4受体存在于肠肌丛等神经元上以及平滑肌与分泌细胞上，似乎调节胃肠道运动性、引起消化道分泌和刺激参与蠕动反射的胆碱能兴奋性通道(参见Hegde,S.S.《脑和外周内的5-HT4受体》；Eglen,R.M.,Ed.,Springer-Verlag Berlin和R.G.Landes Company Georgetown,TX,1998,pp 150-169)。在心血管系统内，5-HT4受体介导心房肌细胞内5-HT诱导的正变力性与变时性，例如心动过缓或心动过速(参见Kaumann,A.等《瑙约-施密特贝尔格药物学文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.)》1991,344,150-159)。显然，5-HT4受体拮抗剂将在功效和起效迅速性上都提供显著的治疗优点，特别是对涉及储存与排空反射的自主介导作用的尿道疾患。另外，因为在其它器官、例如心脏或胃肠道内发现的5-HT4受体并不是基本生理功能所必需的，因此预期副作用最小，而提高耐受性(参见Ford,A.P.D.W.和Kava,M.S.，出处同上)。美国专利5852014和PCT申请公开WO93/18036(Gaster等)涉及某些稠合的吲哚羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。美国专利5763458(Clark等)和欧洲专利EP 0700383 B1涉及某些二氢苯并二噁烯-丙-1-酮衍生物，公开它们是5-HT4配体。美国专利5741801与5872134和PCT申请公开WO94/27987(King等)涉及某些二氢苯并二噁烯-丙-1-酮衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管或CNS疾患。美国专利5708174和PCT申请公开WO94/08994(King等)涉及某些杂环羧酸酯衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。美国专利5705509和PCT申请公开WO94/17071(Gaster等)涉及某些杂环羧酸酯衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。美国专利5705498和PCT申请公开WO94/10174(Gaster等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公开它们可用于制备5-HT4受体拮抗药物。美国专利5654320和5798367(Catlow等)涉及某些吲唑羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体部分激动和拮抗活性。美国专利5620992与5786372和PCT申请公开WO 94/05654(King等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酸酯衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性。美国专利5580885和PCT申请公开WO93/05038(King等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性。美国专利5374637、5521314、5536733、5552553、5554772、5565582、5576448、5602129、5610157、5616583、5616738与5739134和欧洲专利EP 0389037 B1(Van Daele等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公开它们具有胃肠运动性刺激性质。美国专利5185335和5262418(Van Daele等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公开它们具有胃肠运动性刺激性质。PCT申请公开WO98/27058(Bromidge等)涉及某些苯甲酰胺衍生物，公开它们具有5-HT6受体活性。PCT申请公开WO96/05166(转让给Yamanouchi)涉及某些杂环取代的烷基-杂环烷基胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体激动活性，可用于治疗CNS疾患和消化道运动。PCT申请公开WO94/29298(Gaster等)涉及某些二氢苯并二噁烯羧酸酯衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。PCT申请公开WO94/08995(Gaster等)涉及某些杂环羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。PCT申请公开WO93/16072(King等)涉及某些杂环羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于治疗胃肠、心血管和CNS疾患。PCT申请公开WO93/03725(King等)涉及某些杂环羧酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性。日本专利申请JP 11001472(转让给Dainippon Pharm)涉及某些苯甲酰胺衍生物，公开它们具有5-HT4受体拮抗活性，可用于消化性疾患本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤素、氨基或羟基； Ｘ是－ＮＨ或－ＣＨ↓［２］； ｍ是２、３或４； Ｙ是－ＳＯ↓［２］； Ｚ如式（Ａ）或（Ｂ）所示： ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｑ是Ｏ、Ｓ、－ＮＲ↑［６］或－ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］； ｎ是１或２； 其中： Ｒ↑［６］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、杂环基、杂芳基、－ＣＯＲ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、或可选被卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基一取代或二取代的芳基； Ｒ↑［７］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↑［８］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、芳氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［９］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］；或者 Ｒ↑［７］与Ｒ↑［８］和它们所连接的普通环碳原子一起形成单环的饱和５或６元环，可选独立地含有０或１个氮、氧或硫杂原子； 其中： ｐ是０、１、２、３或４； Ｒ↑［９］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂芳基、杂环基、或可选被卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基一取代或二取代的芳基； Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； 其各自的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐或水合物。...

【技术特征摘要】
US 1998-9-10 60/099,740;US 1999-6-10 60/138,4681.下式化合物 其中R1和R2各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基或羟基；X是-NH或-CH2；m是2、3或4；Y是-SO2；Z如式(A)或(B)所示 其中R3、R4和R5各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；Q是O、S、-NR6或-CR7R8；n是1或2；其中R6是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂芳基、-COR9、-SO2R9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、或可选被卤素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R7是氢或(C1-C6)烷基；R8是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR7COR9或-(CH2)pNR7SO2R9；或者R7与R8和它们所连接的普通环碳原子一起形成单环的饱和5或6元环，可选独立地含有0或1个氮、氧或硫杂原子；其中p是0、1、2、3或4；R9是(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环基、或可选被卤素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R10和R11各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；其各自的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐或水合物。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢。3.权利要求2的化合物，其中Y是-SO2,m是3。4.权利要求3的化合物，其中X是-NH。5.权利要求4的化合物，其中Z是式(A),n是1,R3和R4各自独立地是氢。6.权利要求5的化合物，其中Q是-NR6。7.权利要求6的化合物，其中R6是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。8.权利要求7的化合物，其中R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或环戊基。9.权利要求8的化合物，其中R6是甲基。10.权利要求6的化合物，其中R6是可选被卤素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基、或-SO2R9。11.权利要求10的化合物，其中R6和R9各自独立地是苯基、4-氟苯基或4-氯苯基。12.权利要求5的化合物，其中Q是-CR7R8。13.权利要求12的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。14.权利要求13的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢、甲基、乙基或丙基。15.权利要求12的化合物，其中R7与R8和它们所连接的普通环碳原子一起形成单环的饱和5或6元环，可选独立地含有0或1个氮、氧或硫杂原子。16.权利要求15的化合物，其中R7与R8和它们所连接的普通环碳原子一起形成单环的饱和5元环，含有0个杂原子。17.权利要求3的化合物，其中X是-CH2。18.权利要求17的化合物，其中Z是式(A),n是1,R3和R4各自独立地是氢。...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD克拉克，A嘉罕格尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]