R(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇用于治疗睡眠障碍制造技术

一种治疗患者睡眠障碍的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的Ｒ－（＋）－α－（２，３－二甲氧基苯基）－１－［２－（４－氟苯基）乙基］－４－哌啶甲醇或其可药用盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物用于治疗睡眠障碍(失眠症和阻塞性睡眠呼吸暂停)的治疗用途。本专利技术背景化合物R(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(下文称作“化合物”)是可用于治疗许多疾病的5HT2a拮抗剂。美国专利5169096要求保护包含“化合物”的一个通式范围的化合物并公开了用于治疗神经性厌食症、变异型心绞痛、雷诺现象、冠状血管痉挛、预防性治疗偏头痛、心血管疾病如高血压、外周血管疾病、血栓发作、心肺急诊和心律失常并具有麻醉特性。也参见美国专利4783471、4912117和5021428，它们是美国专利5169096的分案。也参见美国专利4877798(纤维性肌痛)、4908369(失眠)、5106855(青光眼)、EP319962(焦虑)、EP337136(锥体束外症状)。上述文献均引入本文供参考。在美国专利5134149中具体要求保护了“化合物”，其中公开了拮抗5Ht2受体上的5-羟色胺的用途，用于治疗焦虑、变异型心绞痛、神经性厌食症、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或外周血管痉挛、纤维性肌痛、锥体束外症状、心律失常、血栓疾病、短暂的局部缺血发作、药物滥用和精神疾病如精神分裂症和躁狂。也可参见美国专利5561144、5700812、5700813、5721249(美国专利5134149的分案)和美国专利5618824(强迫观念与行为障碍)和PCT/US/02597(抑郁疾病包括严重抑郁发作和心境恶劣和两极性精神病)。与其他受体相比，“化合物”对5HT2a受体具有高度的选择活性，因此报道有较少的副作用。在临床前试验中，显示具有比对照化合物氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、利坦色林和安哌齐特更好的中枢神经系统安全指数(JPET 277:968-981,1996，引入本文供参考)。目前发现该“化合物”可用于治疗睡眠障碍如失眠症和阻塞性睡眠呼吸暂停。估计美国成年人中的慢性失眠症以成年人群的10％存在并且估计每年的治疗费用为109亿美元。JAMA 1997；278:2170-2177的2170页。慢性失眠症提高了紧张、焦虑、抑郁和医学疾病水平。治疗失眠症的最常用的药物类型是苯并二氮类，但苯并二氮类的不利作用包括日间镇静、减少运动协调性和认知损伤。而且，在1984年NationalInstitutes of Health Consensus Conference on Sleeping Pills andInsomia提出将此种镇静-安眠药的使用限制在4-6周的准则，这是由于担心药物滥用、依赖性、戒除和失眠症反弹。JAMA 1997；278:2170-2177的2170页。所以，需要比现用的更有效和/或副作用更小的治疗失眠症的药理活性剂。估计阻塞性睡眠呼吸暂停在成年人群中以大约1-10％流行，而在老年人中可能更高。DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTALDISORDERS第4版，美国精神病学协会，华盛顿特区。初步的证据提示阻塞性睡眠呼吸暂停可能增加对心血管并发症如高血压、心律失常、中风和心肌梗塞的易感性。白天的过度睡眠也是一种主要的并发症。目前，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法包括肥胖患者的减肥、鼻腔连续的正气道压(在晚上使用的面罩，在上呼吸道中产生正压)、咽的外科手术和给予各种未被证明完全成功的药物活性剂，Chest109(5):1346-1358(1996年，5月)，题目是“Treatment ofObstructive Sleep Apnea”(阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗)，综述，引入本文供参考。这些活性剂包括乙酰唑胺、甲羟孕酮、阿片拮抗剂、尼古丁、血管紧张素转化酶抑制剂和精神药物(包括防止生物胺如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺再吸收的那些)，同上，1353页。所使用的这些药物活性剂中许多也具有气管抑制作用(苯并二氮类)或其他副作用如男性排尿困难和/或阳痿(普罗替林)，因此需要有更少副作用的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的新的治疗剂。尽管5-羟色胺是睡眠诱导剂并且可以是气管刺激剂(同上，1354页)，但发现本专利技术的“化合物”(抑制5HT2a受体上的5-羟色胺)可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。也参见Am.J.Respir Crit Care Med(153)776-786页(1996)，其中5-羟色胺拮抗剂加剧英国喇叭狗中产生的睡眠呼吸暂停。但比较而言，在Journal of Physiology(466)367-382页(1993)中假定，由于5-羟色胺生物合成机制的机能障碍，过量的5-羟色胺可能建立了引起阻塞性呼吸暂停的病状；在European Journal ofPharmacology(259):71-74(1994)中进一步用5Ht2拮抗剂在大鼠模型中进行了研究。有时发现失眠症和阻塞性睡眠呼吸暂停与其他疾病同时存在并且有时那些疾病可通过“化合物”来治疗，如，患有纤维性肌痛的患者也可有失眠症和/或睡眠呼吸暂停。Am J Med Sci 1998；315(6):367-376。具有一种治疗两种或两种以上存在或潜在疾病的药物活性剂与使用两种或多种活性剂相比可降低治疗成本、产生更好的顺应性并具有更少的副作用。本专利技术的目的是提供一种用于治疗睡眠障碍的治疗剂。本专利技术的另一目的是提供一种药物活性剂，该活性剂可用于治疗两种或两种以上的疾病，其中一种疾病是失眠症或睡眠呼吸暂停而其他疾病对“化合物”的治疗产生反应。睡眠障碍的主观和客观判定有多种方法确定入睡、睡眠期或睡眠质量(如非恢复性的或恢复性睡眠)是不是恶化或改善。一种方法是患者主观判定，如他们醒来时是感觉瞌睡还是休息好了。其他方法包括另外一个人在患者睡眠期间进行观察，如患者入睡花多长时间，夜间患者醒来的次数，患者在睡眠期间的不安宁情况等。另一种方法是客观测量睡眠的阶段。多相睡眠描记(polysomnography)是睡眠期间检测多个电生理学参数并且通常包括测量EEG活动、眼电图活动和肌电图活动以及其他测量。这些结果以及观察结果不仅可测量睡眠潜伏期(入睡所需时间)，也可测量睡眠的持续性(睡眠和醒着的总平衡)，后者可表明睡眠的质量。有5个可通过多相睡眠描记测量的不同的睡眠阶段快速眼球运动(REM)睡眠阶段和4个非快速眼球运动(NREM)睡眠阶段(1、2、3和4阶段)。第1 NREM睡眠阶段是醒着到睡眠的过渡阶段并且在健康成年人中约占睡着时间的5％。第2 NREM睡眠阶段以特异的EEG波形(睡眠轴和K复合波)为特征，约占睡着时间的50％。第3和4 NREM睡眠阶段(也统称为慢波睡眠)是最深度水平的睡眠并且约占睡眠时间的10-20％。在REM睡眠期间发生大多数典型的类似故事的梦，约占总睡眠时间的20-25％。这些睡眠阶段在整个夜间具有特征性的时间结构。NREM 3阶段和4阶段趋向于在夜间的前三分之一到一半中发生并且持续时间随无眠时间而增加。REM睡眠在整个夜间循环发生。大约每80-100分钟与NREM睡眠交替一次。REM期的持续时间随早晨的邻近而增加。人睡眠的特征在一生的全程中也发生变化。儿童和青春期早期相对稳定，有大量慢波睡眠，之后睡眠的持续性和深度在整个成年阶段中恶化。这种恶化反映在醒着本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者睡眠障碍的方法，该方法给予所述患者治疗足够量的Ｒ－（＋）－α－（２，３－二甲氧基苯基）－１－［２－（４－氟苯基）乙基］－４－哌啶甲醇或其可药用盐。

【技术特征摘要】
US 1998-8-28 09/143,1351.一种治疗患者睡眠障碍的方法，该方法给予所述患者治疗足够量的R-(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可药用盐。2.权利要求1的方法，其中睡眠障碍是失眠症。3.权利要求1的方法，其中睡眠障碍是阻塞性睡眠呼吸暂停。4.权利要求1的方法，其中睡眠障碍是原发的失眠症。5.权利要求1的方法，其中睡眠障碍是与另一种精神障碍相关的失眠症。6.权利要求1的方法，其中睡眠障碍是物质诱导的失眠症。7.一种治疗患者睡眠障碍和另一种可用R-(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可药用盐治疗的疾病的方法，该方法给予所述患者治疗足够量的R-(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可药用盐。8.权利要求7的方法，其中睡眠障碍是失眠症。9.权利要求7的方法，其中睡眠障碍是阻塞性睡眠呼吸暂停。10.权利要求7的方法，其中睡眠障碍是原发的失眠症。11.权利要求7的方法，其中睡眠障碍是与另一种精神障碍相关的失眠症。12.权利要求7的方法，其中睡眠障碍是物质诱导的失眠症。13.权利要求7的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C蒙代德里，SM瑟兰森，JM希区科克，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]