果糖-1，6-二磷酸镁注射液及其生产方法技术

果糖－１，６－二磷酸镁注射液及其生产方法，采用处方量的药物与注射用水溶解后制成注射液。本发明专利技术的注射液（输液）具有药效迅速作用可靠、使用方便、稳定性好的优点，克服了同类药果糖－１，６－二磷酸钠注射液对血管的刺激性副作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物的制剂及其生产方法，特别是果糖-1,6-二磷酸镁注射液及其生产方法。果糖-1,6-二磷酸镁为治疗心肌缺血性疾病和脑缺血性疾病的有效药物。本申请人申请的中国专利95100068.3已有报导。由于果糖-1,6-二磷酸镁存在着肝脏的首过效应，经口服吸收率低，口服需使用较大剂量才能达到有效的治疗浓度。目前，使用的剂型最常见是粉针剂型，即将注射用规格的果糖-1,6-二磷酸镁先制成冻干粉，经分装入输液瓶中，临用时，用水配制成输液。这种制剂，存在着制备冻干粉末的工序及输液的临用配制的工作，增加了二次污染的机会，且使用不甚方便。另外，在生理盐水中溶解果糖-1,6-二磷酸镁，由于该药为偏酸性，溶解于生理盐水中其稳定性大为下降。而在5％葡萄糖注射用水中加入该药，则出现紫状沉淀，无法达到有效的使用浓度。本专利技术的目的就是为了克服目前果糖-1,6-二磷酸镁的制剂的上述缺点，提供一种使用效果好、稳定性高的果糖-1,6-二磷酸镁的注射液及其生产方法。本专利技术是这样实现的。本专利技术涉及果糖二磷酸镁药用制剂的制备，尤其涉及其注射液的制备。果糖二磷酸镁包括果糖二磷酸一镁和果糖二磷酸二镁。中国专利CN95100068.3公开了果糖二磷酸一镁物质，其结构式为 分子量362，白色粉末，吸湿性强，溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，比旋度2.71。日本专利JP8-81377公开了果糖二磷酸二镁物质，其结构式为 分子量384，白色粉末，吸湿性强，溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。以上两物质均可以通过以蔗糖和磷酸盐为底物用酵母发酵，加钡盐生成果糖-1,6-二磷酸钡，除钡加镁盐(溶液经冻干或结晶)而制得；也可用果糖-1,6-二磷酸钠通过阳离子交换柱得到果糖-1,6-二磷酸(FDPH4)，加入碱式碳酸镁反应，过滤，滤液经冻干或结晶后制得。本专利技术的果糖-1,6-二磷酸镁注射液的处方为果糖-1,6-二磷酸镁10～2000g稳定剂(可加可不加)适量注射用水加至 10000mL制成100瓶(浓度为0.1-20％W/V)本专利技术的稳定剂是指抗氧剂，如维生素C，亚硫酸钠，硫代硫酸钠等，常用浓度为0.1％左右，还可以加入少量的NaOH，调节PH至近中性；这些抗氧剂及氢氧化钠均可以不加。本专利技术的注射处方中的果糖-1,6-二磷酸镁可以加入一镁盐，也可以是二镁盐，还可以是两者的任意比例的混合物。本专利技术的果糖-1,6-二磷酸镁注射液的药物浓度以2.5～10％重量体积百分比为佳。生产方法为在洁净室内，称取处方量果糖-1,6-二磷酸镁，加适量注射用水溶解。在溶液中加入药物量的1～10％重量比的针用活性炭，搅拌，冷至45-50℃，滤器过滤，滤膜精滤，加或不加稳定剂适量，再加注射用水定容至10000mL，用输液玻璃瓶或一次性输液软塑料袋灌装，加盖，即成本专利技术之注射液(输液剂)。本专利技术所提供的果糖-1,6-二磷酸镁注射液的优点是(1)供静脉滴注之用；(2)药效迅速作用可靠；(3)使用方便，无须临时配制；(4)适用于不能口服给药的病人；(5)稳定性好；(6)与同类药果糖-1,6-二磷酸钠注射液相比血管刺激性小。以下实施例将对本专利技术作进一步说明。取试管7支，编号置于试管架上，按下表加入不同量的各种液体。表1 第6管为阴性对照管，第7管加入蒸馏水作为溶血的阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温，观察0.5,1,2,3,4小时结果，按下列标准判断全溶血溶液澄明红色，管低无红细胞残留。部分溶血溶液澄明红色或棕色，管低有少量红细胞残留无溶血红细胞全部下沉，上层液体无色透明。凝集虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。凡1小时后，第三管或第三管以前各管出现溶血、部分溶血或出现凝集反应的为有溶血反应。试验结果第7管溶血阳性对照管0.5小时即出现部分溶血现象，其余各管在4小时内均未出现溶血或凝集现象，4小时后的各管离心结果上清液均呈无色透明。结论5％的果糖-1,6-二磷酸镁对家兔红细胞无影响(即不引起溶血及凝集)。实施例9果糖-1,6-二磷酸镁注射液血管刺激性试验将18只家兔随机分为3组，每组6只，分设(1)实施例1果糖-1,6-二磷酸镁组(5％)；(2)阳性对照组，果糖-1,6-二磷酸钠(5％)；(3)溶媒对照组，用注射用水。按无菌操作，每日每只家兔经耳静脉以微量注射泵恒速灌注实施例1,1小时，给药剂量为4.6ml/kg，连续给药3天，观察注射给药后，兔耳有无充血、红肿、变性、坏死等刺激现象发生，按以下标准评分，并评价血管刺激级数。血管刺激反应评分标准0级给药部位无明显反应；1级给药部位有轻度充血、红肿；2级给药部位有中度充血、红肿；3级给药部位有重度充血、红肿、血管有变性；4级出现血栓、变性、坏死；5级出现严重变忖，有大片溶血，血管及肌肉坏死。反应级数在2级以上者为有刺激作用。病理学检查动物给药3天后，颈动脉放血处死动物，剪下兔耳，以10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，HE染色，距注射点2.5-3.5cm之间血管纵断面取材1块，距注射点2.5cm、3.5cm处各取血管横断面2块，进行镜检。镜检项目(1)血管内皮细胞组织有无异常；(2)血管内是否有血栓形成；(3)血管是否有变性、坏死现象发生。试验结果表2．果糖-1,6-二磷酸镁对兔耳血管刺激反应试验结果 如表2所示，阳性药果糖-1,6-二磷酸钠组动物给药局部血管有轻度充血、红肿现象，平均刺激反应级数0.3级。实施例1组给药局部血管无明显反应，平均刺激反应级数为0级。溶媒对照组注射局部血管重度充血、红肿，平均刺激反应级数为1.7级。病理学检查结果如表2所示，镜下观察各组片子中，实施例1组6只动物血管壁无坏死，管腔内未见血栓形成。果糖-1,6-二磷酸钠组动物血管未见明显改变者1只，血管内有血栓形成者2只，血管内见局限性少量红、白细胞、蛋白物质附壁者3只，但周围血管无炎症反应。溶媒对照组动物血管未见明显改变者1只，其余5只血管内均有附壁血栓形成，血管内皮、血管壁受损，血管结构模糊不清，有明显的炎症反应。表3．果糖-1,6-二磷酸镁对兔耳血管刺激反应病理检查结果 结论5％果糖-1,6-二磷酸镁对家兔耳血管无刺激作用，而果糖-1,6-二磷酸钠组对家名免耳血管有刺激作用。进一步表明果糖-1,6-二磷酸镁不可采用生理盐水溶解，否则将由于果糖-1,6-二磷酸钠的部分生成，导致大大增加血管刺激性。实施例2、3、4、5、6显示与实施例1个有相类似的过敏性试验、溶血性试验及刺激性实验结果，本专利技术的注射液的处方及工艺不限于本专利技术的实施例的稳定性实验表明本专利技术具有良好的稳定性，在两年有效期内，果糖-1,6-二磷酸镁性质稳定，输液的澄明度不改变。本文档来自技高网...

【技术保护点】
果糖－１，６－二磷酸镁注射液，为果糖－１，６－二磷酸镁的注射用水溶液，其中果糖－１，６－二磷酸镁是果糖－１，６－二磷酸－镁或果糖二磷酸二镁或两者的任意重量比的混合物，注射液浓度为０．１～２０％重量体积百分比。

【技术特征摘要】
1.果糖-1,6-二磷酸镁注射液，为果糖-1,6-二磷酸镁的注射用水溶液，其中果糖-1,6-二磷酸镁是果糖-1,6-二磷酸一镁或果糖二磷酸二镁或两者的任意重量比的混合物，注射液浓度为0.1～20％重量体积百分比。2.根据权利要求1所述的果糖-1,6-二磷酸镁的注射液，其特征在于注射液浓度为2.5～10％重量体积百分比。3.根据权利要求1或2所述的果糖-1,6-二磷酸镁注射液，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗焕敏，高勤，翁文，章佩芬，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]