治疗血栓形成疾病的三唑并吡啶制造技术

本发明专利技术涉及新的用作ＧＰⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂的三唑并吡啶衍生物。还公开了包含本发明专利技术的三唑并吡啶衍生物的药用组合物、治疗由ＧＰⅡｂ／Ⅲａ介导的疾病的方法（如治疗血小板介导的血栓形成疾病的方法）以及制备所述化合物和新的中间体的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗血栓形成疾病的三唑并吡啶的制作方法本申请对美国临时申请序号60/094231(1998年7月27日提交)提出了权利要求，其内容通过引用结合到本文中。本专利
本专利技术涉及的某些新的化合物、它们的合成及它们对治疗血栓形成疾病用途。更具体地说，所述化合物是抑制血小板聚集的纤维蛋白原受体拮抗剂，并且在治疗血栓形成的疾病中是有效的。本专利技术背景血小板聚集构成最初的止血反应以减少由血管损伤引起的出血。然而，这一正常止血过程的病理学延伸可导致血栓形成。最终，血小板聚集的共同通道是纤维蛋白原与活化、暴露的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)结合。因而中止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合的药剂可抑制血小板聚集。因此，这些药剂对治疗血小板介导的血栓形成疾病如动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、溶栓治疗和血管成形术后的血管再闭塞、炎症以及各种血管闭塞性疾病是有效的。通过刺激物如将结合域暴露给纤维蛋白原的两个不同的肽区域α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAG本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ｍ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＦ＝ＣＨ或Ｃ≡Ｃ；ｎ是选自０、１或２的整数；Ａ选自哌啶－２－基、哌啶－３－基、哌啶－４－基、哌嗪－１－基、吡咯烷 －２－基、吡咯烷－３－基、ＮＨＲ↓［２］或＊＊＊其中Ｒ↓［９］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＣＨ＝（ＮＨ）、ＣＭｅ＝（ＮＨ）、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基或芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基）羰基 ；Ｒ↓［２］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］酰基；Ｒ↓［１０］选自氢或...

【技术特征摘要】
US 1999-7-15 09/354032;US 1998-7-27 60/094,2311．式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物及其药学上可接受的盐 其中M是(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CH或C≡C；n是选自0、1或2的整数；A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或 其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基；R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；p是选自2或3的整数；q是选自1、2或3的整数；Z是CO2R8；R5选自氢或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的-杂芳基或CH-(C1-C8)烷基；W选自氢或N(R6)T-R7；R6选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；T选自C(O)、C(N-CN)或SO2；R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基、(C1-C8)烷基氨基或未取代或取代的杂芳基(C0-C8)烷基；和R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；m是选自1、2或3的整数；r是选自0或1的整数；和R15选自氢或C1-C8烷基。2．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8。3．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中M是(CH2)m或CH=CH；R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；其中Q选自CH2、CH-杂芳基或CH-取代的-杂芳基；W选自氢或N(R6)T-R7；其中R6是H；T是C(O)；R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基或(C1-C8)烷基氨基；R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立为C1-C8烷基；R10是氢；R15选自氢或C1-C4烷基；和r是1。4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐 其中M是(CH2)m、CH=CH或C≡C；和n是1。5．选自下列结构式的权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐 其中R8是氢或CH2CONEt2；R13选自氢、3-吡啶基或3-喹啉基；R14选自氢或NHCO2CH2Ph；和R15选自氢或甲基。6．下式的权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐。7．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐选自β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-3-噻吩丙酸；或β-[[[5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)Z-1-氟乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-4-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-4-(3,5-二甲基异噁唑基)磺酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-喹啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ赫科斯特拉，EC劳森，BE马雅诺夫，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]