1H-咪唑并吡啶衍生物制造技术

公开了以下通式表示的１Ｈ－的咪唑并吡啶衍生物或其盐：（式中Ｒ↑［１］表示氢原子，羟基，烷基，环烷基，苯乙烯基，或芳基；Ｒ↑［２］表示氢原子，烷基，卤原子，羟基，氨基，环氨基或苯氧基；Ａ表示可以有取代基的碳环或杂环；Ｒ↑［３］表示饱和含氮杂环基；ｍ表示０－３的整数）。所述化合物对于ＴＮＦ和ＩＬ－１具有优异的抑制作用，能够极好地用于预防和治疗细胞因子引起的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐，它们对肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)产生有效的抑制作用，可以用作预防和治疗人类和动物的TNF或IL-1细胞因子调节的疾病的药物，所述疾病包括慢性炎症性疾患(例如风湿性关节炎，变形性关节炎等)，过敏性鼻炎，特异反应性皮炎，接触性皮炎，哮喘，败血症，败血性休克，各种自身免疫性疾患[自身免疫血液疾患(例如溶血性贫血，再生障碍性贫血，特异性血小板减少症)，自身免疫性肠疾患(例如溃疡性大肠炎，阶段性回肠炎等)，自身免疫性角膜炎(例如干性角膜炎，春季结膜炎等)，内分泌性眼疾，格雷夫斯病，肉芽瘤，多发性硬化症，全身性红斑，多发性软骨炎，强皮症，活动性慢性肝炎，重症肌无力，干癣，间隙性肺纤维症]，糖尿病，癌血症，HIV-感染的恶病质等。
技术介绍
类似于本专利技术化合物，有若干1H-咪唑并喹啉结构的化合物是公知的，Journal of Medicinal Chemistry vol.11 p.87(1987)公开了1-(2-哌啶乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；特开昭60-123488公开了有抗病毒作用的化合物1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(通用名imiquimod)；匈牙利公开专利34479(专利第190109号)公开了有镇痛和抗痉挛作用的化合物1-(2-乙基氨乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，本专利技术的1H-咪唑并吡啶衍生物至今完全没有公开过。另外，如Journal of Interferon Research vol.14,p.81(1994)所述，上述imiquimod对于如干扰素(IFN)和TNF及IL-1等几种细胞因子有诱导作用，但是和目前公知技术有完全相反的作用，对于TNF和IL-1产生抑制作用的1H-咪唑并吡啶衍生物是全然未知的。专利技术公开本专利技术的目的是提供对于TNF和IL-1等细胞因子产生优异抑制作用的，用作药物的新化合物。本专利技术人为了解决上述课题进行深入研究的结果，发现了对于TNF和IL-1等细胞因子产生优异抑制作用的新的1H-咪唑并吡啶衍生物，从而完成了本专利技术。即本专利技术涉及以下通式(Ⅰ)表示的新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐 (式中R1表示氢原子，羟基，可以有1个或多个取代基的烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有1个或多个取代基的芳基；R2表示氢原子，烷基，卤原子，羟基，可以有1个或2个取代基的氨基，可以有取代基的环氨基或可以有取代基的苯氧基；A表示可以有1个或多个烷基，烷氧基或卤原子取代的碳环或杂环；R3表示可以有取代基的饱和含氮杂环基；m表示0-3的整数。但是当R3表示没有取代基的哌啶基时，R1和R2中的至少1个不是氢原子)。本专利技术的第二方面提供以下通式(Ⅱ)表示的新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐； (式中R1,R2和A环及m和上述定义相同，R4表示氢原子，烷基，苄基，三苯甲基，可以有取代基的烷酰基，烷氧羰基，苄氧羰基，可以有取代基的硫代氨基甲酰基，烷基磺酰基，可以有取代基的苯磺酰基或脒基；Y表示亚甲基，氧原子，硫原子，氮原子以NH表示的基团或单键；n表示0-2的整数)。本专利技术的第三方面提供上述通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)化合物中A环为苯环或噻吩环的化合物或其盐。另一方面，本专利技术提供含有上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或药理学上可接受的盐作为有效成分的药物，所述药物是预防和治疗包含人类的哺乳动物的TNF或IL-1等细胞因子调节的疾病的药物，所述疾病包括慢性炎症性疾患(例如风湿性关节炎，变形性关节炎等)，过敏性鼻炎，特异反应性皮炎，接触性皮炎，哮喘，败血症，败血性休克，各种自身免疫性疾患[自身免疫血液疾患(例如溶血性贫血，再生障碍性贫血，特异性血小板减少症)，自身免疫性肠疾患(例如溃疡性大肠炎，阶段性回肠炎等)，自身免疫性角膜炎(例如干性角膜炎，春季结膜炎等)，内分泌性眼疾，格雷夫斯病，肉芽瘤，多发性硬化症，全身性红斑，多发性软骨炎，强皮症，活动性慢性肝炎，重症肌无力，干癣，间隙性肺纤维症]，糖尿病，癌血症，HIV-感染的恶病质等。另一方面，本专利技术提供上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其药理学上可接受的盐用于制造上述药物的用途及对于TNF或IL-1等细胞因子调节的疾病的预防和治疗方法，该方法包括用预防或治疗有效量的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药理学上可接受的盐对于包含人类的哺乳动物给药的步骤。另外本专利技术提供含有上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的抑制肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂或抑制白细胞介素-1(IL-1)产生的抑制剂。实施本专利技术的最佳方案以下对上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物作具体说明。上述通式(Ⅱ)表示的化合物的特征是，在上述通式(Ⅰ)化合物中，R3表示可以有特定取代基的特定饱和含氮杂环基。但是本专利技术的范围不限于上述通式(Ⅱ)表示的化合物，应该认为R3表示的可以有取代基的饱和含氮杂环基的任何化合物都属于本专利技术的范围。在上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，作为R1,R2和R4表示的烷基，例如可以举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基等。作为R1表示的环烷基，例如可以举出环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。作为R1表示的芳基，例如可以举出苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基，1,2，3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,3-三唑-5-基，1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-5-基，1-四唑基，5-四唑基,1,2,5-噻二唑-3-基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基等。作为R2表示的卤原子，例如可以举出氟，氯，溴，碘原子。作为R2表示的可以有1个或2个取代基的氨基，例如可以举出氨基，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，苯氨基，吡啶基氨基，4-吡啶甲基氨基，苄基氨基，对甲氧苄基氨基，二苄基氨基等。作为R2表示的环氨基，例如可以举出1-氧丙啶基，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶基，1-哌嗪基，六氢-1H-吖庚因-1-基，六氢-1H-1,4-二吖庚因-1-基，吗啉基，4-硫代吗啉基等。在上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，作为A表示的碳环或杂环，例如可以举出苯环，环戊烯环，环己烯环，环庚烯环，环辛烯环，环庚二烯环，噻吩环，呋喃环，吡啶环，吡嗪环，吡咯环，噻唑环，噁唑环，吖庚因环等。作为碳环或杂环上可以取代的烷基，例如可以举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基等。作为可以取代的烷氧基，例如可以举出甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式表示的１Ｈ－的咪唑并吡啶衍生物或其盐：＊＊＊式中Ｒ↑［１］表示氢原子，羟基，可以有１个或多个取代基的烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有１个或多个取代基的芳基；Ｒ↑［２］表示氢原子，烷基，卤原子，羟基 ，可以有１个或２个取代基的氨基，可以有取代基的环氨基或可以有取代基的苯氧基；Ａ表示可以有１个或多个烷基，烷氧基或卤原子取代的碳环或杂环；Ｒ↑［３］表示可以有取代基的饱和含氮杂环基；ｍ表示０－３的整数，但是当Ｒ↑［３］表示没有取代基的哌啶基时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的至少１个不是氢原子。

【技术特征摘要】
JP 1999-7-30 216125/99;JP 1998-8-12 241062/981．以下通式表示的1H-的咪唑并吡啶衍生物或其盐 式中R1表示氢原子，羟基，可以有1个或多个取代基的烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有1个或多个取代基的芳基；R2表示氢原子，烷基，卤原子，羟基，可以有1个或2个取代基的氨基，可以有取代基的环氨基或可以有取代基的苯氧基；A表示可以有1个或多个烷基，烷氧基或卤原子取代的碳环或杂环；R3表示可以有取代基的饱和含氮杂环基；m表示0-3的整数，但是当R3表示没有取代基的哌啶基时，R1和R2中的至少1个不是氢原子。2．以下通式表示的1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐 式中R1表示氢原子，羟基，可...

【专利技术属性】
技术研发人员：加藤日出男，坂口顺，青山真，泉智之，加藤宪一，
申请(专利权)人：北陆制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]