小粒径异维生素A酸的组合物及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备微粉化的异维生素Ａ酸组合物的方法。该方法是将悬浮于一种油状物载体中的异维生素Ａ酸进行微粉化处理。本发明专利技术还公开了微粉化异维生素Ａ酸组合物和含有该组合物的单剂量形式。其中的一些组合物在受到食物效应方面优于现有技术的组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，特别涉及制备小粒径异维生素A酸的方法、涉及用这种方法制备的含有异维生素A酸的组合物，以及具有减低了食品对生物利用度效果的含有异维生素A酸的组合物。异维生素A酸被用作治疗严重的囊性痤疮。目前市售的产品ROACCUTANE是一种异维生素A酸悬浮物装入软胶囊的药物。异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约在90-100微米。制备这种微粒是将异维生素A酸的悬浮物置于一种油中(最好是豆油)，进行剪切，使其高度均匀，一段时间后就可使异维生素A酸的平均粒径减小到90-100微米。然而，在ROACCUTANE中异维生素A酸的生物利用度仅仅约20％。因此需要减小异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约，以改善生物利用度并潜在地减小其在悬浮物中的不稳定性。减小异维生素A酸的粒径并不是件很容易的事。粒径的减小用现有技术的方法，如锤式粉碎机、球磨机或对转圆盘式破碎机(液能)会导致异维生素A酸功效的很大损失。异维生素A酸对氧非常敏感，在磨碎的过程中由于暴露在空气中的时间较长会造成功效的实际损失。而且，使用球磨机会导致该药与研磨介质间的污染。因此，这些方法都不适于异维生素A酸的产业化应用。已经发现，异维生素A酸粉末悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体后可以被微粉化，同时效力减低很少，然后使该悬浮物受到高切变均匀化、流体喷射微粒化(以下定义)或湿化研磨而产生的碰撞、剪切和空化作用力，能有效减小粒径，同时不造成效力的损失。因此本专利技术的一个实施例是一种制备微粒化异维生素A酸组合物的改进方法。我们惊奇地发现，比起将异维生素A酸先微粉化，然后再悬浮于油中制备的类似组合物，象本专利技术这样制备的异维生素A酸组合物在贮藏时异维生素A酸的效力更稳定。因此根据本专利技术，悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸可以用多种技术被微粉化，而且不使异维生素A酸产生负面效力。该悬浮物和软胶囊显示出很好的均匀性、生物利用度和效力的稳定性。因此，本专利技术的另一实施例是1)含有异维生素A酸悬浮物的一种组合物，该组合物的制备是通过将一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸微粉化而得到的。2)含有该组合物的经肠道吸收药物的单位制剂。本专利技术提供了一种以单剂量形式的药物组合物。该组合物中包括有含有约7.5-22.5mg异维生素A酸的悬浮物，该异维生素A酸的平均粒径是5-30微米，组合物中还包括10-18％，优选18％(重量)的蜡，还包括有一种油。该悬浮物中其它有用的添加剂有乙二胺四乙酸二钠和丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)。代表性的悬浮物中含有一种蜡混合物，包括蜂蜡、氢化豆油絮片体(flakes)、氢化植物油和一种油，如豆油。优选的异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。本文中所述的术语“流体喷射微粒化仪”指按U.S.Patent Nos.4533254和4908154中所公开的微粉化技术所用的装置，该两篇专利在此作为参考。本文所用的术语“油状物或其它药物可接受的载体”表示任何有如下特点的液体1)经口服途径进入人体时，药理上可以接受；2)当该载体和异维生素A酸受机械力的作用，产生剪切、碰撞、空化、磨擦作用，以致减小的异维生素A酸的平均粒径，使粒径约在5-30微米范围时，该液体的流动性和粘度均适于异维生素A酸悬浮于其中；3)能够保持含有该悬浮物的胶囊的完整性。一类优选的载体是一种油性载体。一种油性载体可以是任何常用的植物油或合成的油，并且经口服途径进入人体时，药理上可以接受。优选的油类载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。根据本专利技术，也可以使用两种或多种油状物载体的混合物。特别优选的油性载体是豆油。因此，本专利技术公开了一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，该组合物由分散在一种油或其它药物可接受的载体中的微粉化的异维生素A酸组成，其中，在所述组合物中的异维生素A酸平均粒径约为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米。该方法包括使在一种油或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸悬浮物受到机械力的作用，这种机械作用产生剪切、碰撞、空化、磨擦作用，以减小异维生素A酸的平均粒径，由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。与微粉化的异维生素A酸不同的起始物异维生素A酸，其平均粒径约为100-300微米。本专利技术的方法可以多于一个步骤，每个步骤中使用不同的机械方法来进行，如高切均匀化后再进行流体喷射微粒化处理。在一个优选的实施方案中，将异维生素A酸悬浮在一种油或其它药物可接受的载体中并经高切均匀化仪处理，然后用流体喷射微粒化仪进行处理。减小粒径优选用高切均匀化仪处理，直至悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径为50-65微米。在上述两步处理中，异维生素A酸的平均粒径从100-300微米减小到了约为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米。所得到的粒子也是非常均匀的，在异维生素A酸的效力上几乎没有损失。特别优选的流体喷射微粒化仪是Microfluidecs Corp.,Newton,MA制造的MICROFLUIDIZER。如果需要，为达到所需粒径的分散的异维生素A酸，和/或使颗粒大小更均匀，可对分散在流体喷射微粒化仪中的异维生素A酸重新循环，参见U.S.Patent Nos.4533254和4908154中所公开的方法。在流体喷射微粒化仪中，优选的方法是依次使用较大的反应室和较小的反应室。在本专利技术的一个优选的实施方案中，经高切均匀化仪处理过的悬浮物通过一个流体喷射微粒化仪，在任何常规的能达到所需微粉化作用的温度下进行。该温度的优选范围是15-50℃。在室温下用流体喷射微粒化仪进行处理是最优选的。该流体喷射微粒化仪的操作压力优选在5000-40000psi，特别优选的范围在10000-30000psi，最优选的范围在12000-18000psi，以达到优良的减小粒径效果。在一种典型的情况下，将均匀化的悬浮物在12000psi的压力下用流体喷射微粒化仪处理两次。在另一实施方案中，完成粒径减小的程序仅用高切均匀化仪处理足够长的时间，得到平均粒径为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米的粒子。或者只用湿法研磨或只用流体喷射微粒化仪进行处理，完成减小粒径的程序。所用的高切均匀化仪的例子有叶轮推进型的高切混合器，购自Arde Barinco(New Jersey；e.g.,Model Cj4C 16#),Komma(Germany；e.g,Model DISHO-V),GELKrieger(Switzerland；e.g,ModelBL)and Silverson(England；e.g,Model L4 RT).Examples of wet mills are theDispermat SL(VMA-Getzmann GMBH,Germany)and the Dyno-Mill TypeKDL(Willy Bachofen AG Maschinenfabrik,Switzerland).在本专利技术一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备微粉化的异维生素Ａ酸组合物的方法，该组合物中含有平均粒径约为５－３０微米的异维生素Ａ酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该方法包括：１）将平均粒径大于３０微米的异维生素Ａ酸分散在载体中，形成含有１－５０％（重量 ）异维生素Ａ酸的悬浮物；２）使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等的机械手段的作用，使异维生素Ａ酸的平均粒径减小到５－３０微米范围；由此制备出微粉化的异维生素Ａ酸组合物。

【技术特征摘要】
US 1998-10-30 60/106,3311．一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，该组合物中含有平均粒径约为5-30微米的异维生素A酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该方法包括1)将平均粒径大于30微米的异维生素A酸分散在载体中，形成含有1-50％(重量)异维生素A酸的悬浮物；2)使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等的机械手段的作用，使异维生素A酸的平均粒径减小到5-30微米范围；由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。2．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是湿磨。3．权利要求2所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。4．权利要求3所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。5．权利要求2所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。6．权利要求5所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。7．权利要求6所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。8．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是高切均匀化。9．权利要求8所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。10．权利要求9所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。11．权利要求8所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。12．权利要求11所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。13．权利要求12所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。14．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是流体喷射微粒化。15．权利要求14所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。16．权利要求15所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。17．权利要求14所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。18．权利要求17所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。19．权利要求18所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。20．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是高切均匀化然后进行流体喷射微粒化。21．权利要求20所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。22．权利要求21所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。23．权利要求20所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。24．权利要求23所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。25．权利要求24所述的方法，其中经高切均匀化处理后的悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径是50-65微米。26．权利要求24所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。27．一种微粉化的异维生素A酸组合物，该组合物中含有平均粒径约为5-30微米的异维生素A酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该组合物是由下述方法制备的，该方法包括1)将平均粒径大于30微米的异维生素A酸分散在载体中，形成含有1-50％(重量比)异维生素A酸的悬浮物；2)使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等的机械手段的作用，使异维生素A酸的平均粒径减小到5-30微米范围；由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。28．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是湿磨。29．权利要求28所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。30．权利要求29所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。31．权利要求27所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。32．权利要求31所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。33．权利要求32所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。34．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是高切均匀化。35．权利要求34所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。36．权利要求35所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。37．权利要求34所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。38．权利要求37所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。39．权利要求38所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。40．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是流体喷射微粒化。41．权利要求40所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。42．权利要求41所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。43．权利要求40所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。44．权利要求43所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。45．权利要求44所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。46．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是高切均匀化然后进行流体喷射微粒化。47．权利要求46所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。48．权利要求47所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。49．权利要求46所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。50．权利要求49所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈希姆A艾哈迈德，马丁霍华德因费尔德，纳夫尼特哈格温德斯沙阿，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]