2-哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物:多巴胺受体亚型特异配体制造技术

本发明专利技术公开了通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ａ是（未）取代的亚烃基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，代表氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基硫、羟基、（未）取代的氨基、氰基、硝基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［８］各自是氢或烷基；并且Ｘ是硫、氧或ＮＲ↓［７］，其中Ｒ↓［８］是本文所定义的；ｍ是选自于０、１或２的整数；并且Ａｒ是如本文进一步限定的芳基或杂芳基，该化合物可以用于治疗和／或预防神经心理疾病，包括，但不限于，神经分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫性行为、物质滥用、类帕金森运动疾病和与使用精神抑制药有关的运动疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物并涉及含有该化合物的药物组合物。它也涉及这类化合物在治疗或预防精神疾病如精神分裂症和其他中枢神经系统疾病中的应用。相关现有技术的描述人们一般认为常用抗精神病药物，称为精神抑制药，是通过阻断多巴胺受体起治疗作用的。但是，精神抑制药经常产生不期望的锥体束外副作用(EPS)和延迟性运动障碍，这些是由于阻断了大脑纹状体区域的D2受体引起的。最近人们分辨出了多巴胺D受体亚型(自然，350:610(Van Tol等，1991)；自然，347:146(Sokoloff等，1990))。它在大脑缘区的特殊位置和它对各种精神抑制药的不同识别表明，D4受体在精神分裂症的病因中起着主要作用。人们认为选择性的D4拮抗剂是有效的抗精神病药并没有常用精神抑制药所出现的神经副作用。US5,632,898公开了N-苯并噻唑-2-基-2-(4-苯基哌嗪基)乙酰胺。US5,229,398公开了氨基甲基哌啶衍生物。专利技术概述本专利技术提供了一种与多巴胺亚型反应的通式Ⅰ的新化合物。因此，广义上说，本专利技术涉及下列通式的化合物 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、或C1-C6烷基磺酰胺、全氟(C1-C6)烷基或全氟(C1-C6)烷氧基；R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或C1-C6烷基；并且X是硫、氧或NR7，其中R7是氢或C1-C6烷基；R8是氢或C1-C6烷基；m是0或选自1和2中的整数；并且Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自下列的基团取代或不取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。多巴胺D4受体集中在脑边缘系统(科学，265:1034(Taubes,1994))控制着认识和情感。所以，与这些受体相互作用的化合物可以用于治疗知觉上的疾病。这类疾病包括认识缺陷，这是精神障碍的阴性症状的主要组成(社交退缩和无应答)。其他知觉上的疾病包括记忆丧失或注意力缺损疾病。本专利技术的化合物具有与D4受体亚型结合的高亲和力和选择性。所以这些化合物可以用于治疗各种神经心理疾病如精神障碍、精神抑郁和狂躁。其他多巴胺介导的的疾病如帕金森病和延迟性运动障碍也能够通过调节D4受体得到直接或间接治疗。本专利技术的化合物也可以通过调节D4受体来用于治疗抑郁、记忆丧失或阿尔茨海默疾病，因为它们选择性存在于能知道控制情感和识别功能的区域。因此，在另一方面，本专利技术提供了一种治疗和/或预防神经心理的或情感疾病，包括，如精神分裂症、狂躁、痴呆、抑郁、焦虑、强迫性行为、物质滥用、记忆丧失、知觉缺陷、类帕金森运动疾病如帕金森病和张力障碍和与使用精神抑制剂有关的运动疾病。另外，本专利技术化合物也用于治疗抑郁、记忆丧失或阿尔茨海默疾病。而且，本专利技术化合物还可用于治疗与多巴胺阻断相应的其他疾病如物质滥用和强迫性疾病。这些化合物也可以用于治疗与使用常用的精神抑制药有关的锥体束外副作用。另外一方面，本专利技术提供了含有通式Ⅰ化合物的药物组合物。又一方面，本专利技术提供了用于制备通式Ⅰ化合物的中间体。专利技术的详细描述如上所述，本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物。优选的通式Ⅰ的化合物包括这些化合物，其中R3、R4、R5和R6各自是氢或甲基；和R8是氢。在更优选的通式Ⅰ化合物是m是0或1；而A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。在优选的通式Ⅰ的化合物中，当X是S时，Ar不是未取代的苯基，R1和R2都是氢，R2-R6都是氢，并且m是0。在通式Ⅰ中优选的Ar基团是具有选自于上述基团中的至多3个非氢取代基的那些基团。在通式Ⅰ中更优选的Ar基团是具有不多于2个取代基的那些基团。特别优选的通式Ⅰ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自 其中每个R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。在另一个特别优选的通式Ⅰ的化合物中，R9和R10各自选自于氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。在另外其他优选的通式Ⅰ的化合物中，Ar是 其中R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10之一是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自于氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。在另一组优选的通式Ⅰ化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、烷基磺酰胺或磺酰胺。这类化合物中很优选的组包括这些化合物，其中R1和R2中至少一个是氢而其他是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。该组中特别优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2是在含氮环的4或6位。在优选的通式Ⅰ化合物的另外一个组中，Ar是下列通式的萘基 其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。优选组的化合物是具有上述萘基的化合物，其中X是NH。本专利技术优选的一组化合物用下列通式Ⅱ表示 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C2-C6亚烃基；R1和R2如通式Ⅰ中所定义；R3、R4、R5和R6各自是氢或C1-C3烷基；优选甲基；R8是氢或C1-C2烷基；m是选自0、1或2中的整数；并且Ar是如通式Ⅰ中所定义的。在更优选的通式Ⅱ化合物中，m是0或1；A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。特别优选的通式Ⅱ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自于 其中每个R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。在很优选的这类化合物中，当Ar是苯基时，R9和R10不都是氢，R1-R6是氢，m是0,A是亚乙基。在另外很优选的通式Ⅱ的化合物中，Ar选自于下列通式的吡啶基和嘧啶基 其中每个R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。在其他特别优选的通式Ⅱ化合物中，R9和R10各自选自于氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基，条件是当Ar是苯基时，R9和R10不都是氢，R1-R6是氢，A是乙烯，m是0。在又一个很优选的通式Ⅱ的化合物中，Ar是 其中每个R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10只有一个是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自于氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟，条件是当R1-R6是氢时，A是亚乙基，m是0,Ar是苯基，R9和R10不都是氢。在另一组通式Ⅱ的优选化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、烷基磺酰胺或磺酰胺。这类化合物中很优选的一组包括这些化合物，其中R1和R2至少一个是氢而其他的是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。这组中最优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ａ是可以被一个或两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代或不取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烃基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，并且为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基 、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基硫、羟基、氨基、单或双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、氰基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、磺酰胺、全氟Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或全氟Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是相同或不同的，是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；并且Ｘ是硫、氧或ＮＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［８］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｍ是０、１ 或２；并且Ａｒ是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多５个选自下列的基团取代或不取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基硫、羟基、氨基、单或双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、 氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。...

【技术特征摘要】
US 1998-9-30 09/163,5731．一种具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、全氟C1-C6烷基或全氟C1-C6烷氧基；R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或C1-C6烷基；并且X是硫、氧或NR7，其中R7是氢或C1-C6烷基；R8是氢或C1-C6烷基；m是0、1或2；并且Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自下列的基团取代或不取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。2．按照权利要求1所述的化合物，其中A是没有被取代的C1-C6亚烃基。3．按照权利要求1所述的化合物，其中A是C2、C3、或C4亚烃基。4．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar是选自 其中R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。5．按照权利要求4所述的化合物，其中R9和R10各自选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。6．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar选自 其中R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10之一是氢。7．按照权利要求6所述的化合物，其中R9和R10各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。8．按照权利要求3所述的化合物，其中R1和R2各自选自于氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。9．按照权利要求8所述的化合物，其中R1和R2至少一个是氢而另一个是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。10．按照权利要求9所述的化合物，其中R1是氢，R2是在含氮环的4或6位上。11．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且R8是氢或C1-C6烷基；m是0、1或2；并且Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。12．按照权利要求11所述的化合物，其中当R1-R6是氢时，Ar不是没有被取代的苯基，A是乙烯，R8是氢并且m是0。13．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar是 其中R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。14．按照权利要求13所述的化合物，其中X是NH。15．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的亚烃基；R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且R8是氢或C1-C6烷基；m是0、1或2；并且Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。16．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式 其中A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的亚烃基；R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且R7是氢或C1-C6烷基；并且R8是氢或C1-C6烷基；m是0、1或2；并且Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。17．按照权利要求1所述的化合物，它是1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基丁基)哌嗪；1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-苯基-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或者1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。18．按照权利要求1所述的化合物，它是1-(4-氯苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(4-氟苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(3-[苯并噻唑-2-基]氨基丙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-甲氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-甲基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-氯苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-乙氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。19．按照权利要求1所述的化合物，它是1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-苄基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(4-氧苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(2-乙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或1-(吡啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。20．按照权利要求1所述的化合物，它是1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[...

【专利技术属性】
技术研发人员：何晓舒，
申请(专利权)人：纽罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]