【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、抗体由两个fab区组成，该fab区通过柔性铰链区连接至可结晶片段(fc)。铰链区是igg和iga免疫球蛋白类别的重链中部的柔性氨基酸区段，其通过二硫键连接这2条重链。
2、抗体铰链可被分为三个区域，上铰链、核心铰链和下铰链，每个区域具有不同的功能作用。在n端侧，上铰链允许抗原结合片段结构域(fab)的移动和旋转。中央核心铰链含有可变数量(因igg亚型而异)的半胱氨酸残基，这些残基形成二硫键，从而稳定hc的结合。在c端侧是允许fc相对于fab移动并且其氨基酸残基可参与fc γ受体(fcγr)结合的下铰链。
3、人igg亚型的铰链在残基数量和两条重链之间可能的二硫桥数量上存在显著差异。这有助于抗体的整体稳定性。例如，在所有igg之中，igg4是唯一经历天然fab臂交换从而产生双特异性抗体分子的亚型。另外，这种变异性(包括氨基酸序列的差异)部分地有助于igg与fcγr的相互作用的强度。
技术实现思路
1、本公开通过提供具有经修饰的铰链区的异聚抗体来改进现有...
【技术保护点】
1.一种多特异性结合蛋白，其包含至少第一结合结构域和第二结合结构域，其中所述第一结合结构域经由至少一个经修饰的铰链区连接至所述第二结合结构域。
2.如权利要求1所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域是第一可变重链结构域(VH1)，并且所述第二结合结构域是第二可变重链结构域(VH2)。
3.如权利要求2所述的多特异性结合蛋白，其中VH1和VH2中的一者或两者是VH结构域或VHH结构域。
4.如权利要求1-3中任一项所述的多特异性结合蛋白，其还包含经由至少一个经修饰的铰链区连接至第二可变轻链结构域(VL2)的第一可变轻链结构域(
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种多特异性结合蛋白，其包含至少第一结合结构域和第二结合结构域，其中所述第一结合结构域经由至少一个经修饰的铰链区连接至所述第二结合结构域。
2.如权利要求1所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域是第一可变重链结构域(vh1)，并且所述第二结合结构域是第二可变重链结构域(vh2)。
3.如权利要求2所述的多特异性结合蛋白，其中vh1和vh2中的一者或两者是vh结构域或vhh结构域。
4.如权利要求1-3中任一项所述的多特异性结合蛋白，其还包含经由至少一个经修饰的铰链区连接至第二可变轻链结构域(vl2)的第一可变轻链结构域(vl1)。
5.如权利要求1所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域是第一scfv，并且所述第二结合结构域是第二scfv。
6.一种包含至少第一多肽链的多特异性结合蛋白，其中：
7.如权利要求66所述的多特异性结合蛋白，其中vh1和vh2中的一者或两者是vh结构域或vhh结构域。
8.如权利要求6所述的多特异性结合蛋白，其还包含第二多肽链，其中所述第二多肽链包含经由至少一个经修饰的铰链区连接至第二可变轻链结构域(vl2)的第一可变轻链结构域(vl1)。
9.如权利要求6-8中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中vh1和vh2中的一者或两者在c末端处被截短。
10.如权利要求9所述的多特异性结合蛋白，其中所述c末端被截短至少一个残基。
11.如权利要求9或10所述的多特异性结合蛋白，其中所述c末端被截短至少两个残基。
12.如权利要求9-11中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述c末端的ss氨基酸残基被缺失。
13.如权利要求6-12中任一项所述的多特异性结合蛋白，其包含vh1-hx1-vh2-c-fc的第一多肽链，其中：
14. 如权利要求1-13中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述经修饰的铰链区包含：
15.如权利要求1-14中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述经修饰的铰链区包含plap或papnllggp的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。
16.如权利要求1-15中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域结合第一受体亚基并且所述第二结合结构域结合第二受体亚基，从而通过诱导所述第一受体亚基和所述第二受体亚基之间的接近来诱导信号传导。
17.如权利要求6-16中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述vh1结合第一受体亚基并且所述vh2结合第二受体亚基，从而通过诱导所述第一受体亚基和所述第二受体亚基之间的接近来诱导信号传导。
18.如权利要求8-16中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中由所述vh1和所述vl1形成的第一抗原结合结构域结合第一受体亚基，并且由所述vh2和所述vl2形成的第二抗原结合结构域结合第二受体亚基，从而通过诱导所述第一受体亚基和所述第二受体亚基之间的接近来诱导信号传导。
19.如权利要求5-16中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一scfv结合第一受体亚基并且所述第二scfv结合第二受体亚基，从而通过诱导所述第一受体亚基和所述第二受体亚基之间的接近来诱导信号传导。
20.如权利要求16-19中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基是形成异源二聚体的不同亚基。
21.如权利要求16-19中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基是形成同源二聚体的相同亚基。
22. 如权利要求16-21中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基选自：肿瘤坏死因子超家族(tnfsf)受体，i型白细胞介素受体，ii型白细胞介素受体，ig超家族(igsf)受体，受体酪氨酸激酶(rtk)，生长激素受体，转化生长因子β(tgfβ)受体超家族，c型凝集素样受体，干扰素受体，磷酸酶受体(即，受体型蛋白酪氨酸磷酸酶)和整合素受体。
23.如权利要求1-22中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中根据kabat编号，所述抗原结合结构域是包含p14a氨基酸置换的vhh。
24.一种多特异性结合蛋白，其包含第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链各自从n端至c端包含：第一单链可变片段(scfv)，其连接至第二scfv；其中所述第一scfv经由至少一个经修饰的铰链区连接至所述第二scfv。
25. 如权利要求24所述的多特异性结合蛋白，其中所述经修饰的铰链区包含：
26.如权利要求24或25所述的多特异性结合蛋白，其中所述经修饰的铰链区包含plap或papnllggp的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。
27.如权利要求24-26中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一scfv结合第一受体亚基并且所述第二scfv结合第二受体亚基，从而通过诱导所述第一受体亚基和所述第二受体亚基之间的接近来诱导信号传导。
28.如权利要求27所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基是形成异源二聚体的不同亚基。
29.如权利要求27所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基是形成同源二聚体的相同亚基。
30. 如权利要求27-29中任一项所述的多特异性结合蛋白，其中所述第一受体亚基和所述第二受体亚基选自：肿瘤坏死因子超家族(tnfsf)受体，i型白细...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿列克谢·亚历山德罗维奇·卢戈夫斯科伊，让克里斯托夫·豪斯，梅丽莎·盖迪，
申请(专利权)人：达科纳治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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