【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代的酰苯胺化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗可以通过抑制细胞粘连进行调节的疾病中的药物用途。细胞粘连是细胞彼此缔合、向特定的靶点迁移或集中在细胞外基质中的过程。有多种细胞-细胞和细胞-细胞外基质的相互作用是由蛋白质配体(例如纤连蛋白、玻连蛋白和VCAM-1)以及它们的整联蛋白受体[例如VLA-4(α4β1)])调节的。最近的研究证实，这些相互作用在多种生理学(例如胚胎发育和伤口愈合)和病理学(例如肿瘤细胞侵染和转移、炎症、动脉粥样硬化和自身免疫疾病)过程中起重要作用。有多种蛋白质可以作为整联蛋白受体的配体。总的来说，可以被整联蛋白识别的蛋白质有三种类型细胞外基质蛋白、血浆蛋白和细胞表面蛋白。细胞外基质蛋白如胶原纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和玻连蛋白可与多种整联蛋白结合。许多粘连蛋白也在血浆中循环并与激活的血细胞结合。是整联蛋白配体的其它血浆成分包括纤维蛋白原和X因子。细胞结合补体C3bi和多种跨膜蛋白如Ig类细胞粘连分子(ICAM-1，2，3)和血管细胞粘连分子(VCAM-1)(它们是Ig超家族的成员)也可以作为某些整联蛋白的细胞表面配体。整联蛋白是由称作α和β的两种亚单位组成的异源双体细胞表面受体。有至少12种不同的α-亚单位(α1-α6，α-L，α-M，α-X，α-IIb，α-V和α-E)和至少9种不同的β(β1-β9)亚单位。可以根据β亚单位将整联蛋白家族再分成多种类型，所述β亚单位可与一种或多种α亚单位结合。分布最广泛的整联蛋白属于β1类型，也称作极迟出现抗原(VLA)。第二类整联蛋白是白细胞...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［６］彼此独立地表示Ｎ或ＣＲ↑［１０］；Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］和Ｘ↑［５］之一表示ＣＲ↑［１１］，其余 的彼此独立地表示Ｎ或ＣＲ↑［１０］；［其中Ｒ↑［１０］是氢、氨基、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、硝基或三氟甲基；Ｒ↑［１１］表示基团－Ｌ↑［１］－Ａｒ↑［１］－Ｌ↑［２］－Ｙ，其中： Ｌ↑［１］表示－Ｒ↑［２］－Ｒ↑［３］－键，其中Ｒ↑［２］是直链或支链的Ｃ↓［１－６］亚烷基链、直链或支链的Ｃ↓［２－６］亚烯基链或直链或支链的Ｃ↓［２－６］亚炔基链，Ｒ↑［３］是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、－Ｃ（＝Ｚ）－ＮＲ↑［４］－、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｚ）－、－Ｚ↑［１］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［４］）－、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｚ）－ＮＲ↑［４］－、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［４］－、－ＮＲ↑［４］－ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－...
【技术特征摘要】
GB 1997-10-31 9723072.6;GB 1998-7-1 9814276.3;US 11.通式(I)的化合物 其中R1是氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；X1、X2和X6彼此独立地表示N或CR10；X3、X4和X5之一表示CR11，其余的彼此独立地表示N或CR10；[其中R10是氢、氨基、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、硝基或三氟甲基；R11表示基团-L1-Ar1-L2-Y，其中L1表示-R2-R3-键，其中R2是直链或支链的C1-6亚烷基链、直链或支链的C2-6亚烯基链或直链或支链的C2-6亚炔基链，R3是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C(＝Z)-NR4-、-NR4-C(＝Z)-、-Z1-、-C(＝O)-、-C(＝NOR4)-、-NR4-C(＝Z)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR4-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR4-(其中R4是氢原子或低级烷基；Z是O或S；Z1是O、S(O)n或NR4并且n是0或1或2的整数)；但不包括其中R3中的氧、氮或硫原子直接与R2中的碳碳多重键连接的化合物；Ar1是亚芳基或亚杂芳基；L2表示(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、亚杂芳基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们均可以任选地被如下基团所取代(a)酸性官能基(或相应的保护的衍生物)、R5、-ZH、-ZR5、-C(＝O)-R5、-N(R12)-C(＝O)-R13、-N(R12)-C(＝O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13、-NY1Y2或-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-C(＝O)NY1Y2，或(b)被酸性官能基(或相应的保护的衍生物)或-ZH、-ZR5、-C(＝O)-NY1Y2或-NY1Y2取代的烷基；(iii)-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-键；(iv)-Z2-R9-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；(vi)-R9-Z2-R9-键；或(vii)-C(R4)(R8)-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p键；{其中R5是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R6是氢、R5或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY1Y2取代的烷基；R7和R8彼此独立地选自氢、氨基酸侧链或其相应的保护的衍生物、酸性官能基(或相应的保护的衍生物)、R5、-ZR5、-C(＝O)-R5或-C(＝O)-NY1Y2，或被酸性官能基(或相应的保护的衍生物)或R5、-ZR5、-NY1Y2、-NH-C(＝O)-R5、-C(＝O)-R2-NH2、-C(＝O)-Ar1-NH2、-C(＝O)-R2-CO2H或-C(＝O)-NY1Y2取代的烷基；或者R6和R7或R6和R8与它们所连接的原子合在一起形成3-6元的杂环烷基环；R9是C1-6亚烷基，其可被R5任选地取代；R12是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R13是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或是被芳基、酸性官能基(或相应的保护的衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-ZH、-ZR5、-C(＝O)-NY1Y2或-NY1Y2取代的烷基；Y1和Y2彼此独立地是氢、烯基、烷基、炔基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2或一个或多个-CO2R12或-C(＝O)-NY1Y2基团取代的烷基；或基团-NY1Y2可以形成5-7元环胺，所述环胺(i)可被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5、6或7元环状缩醛衍生物)、R13的取代基任选地取代；(ii)还可含有选自O、S、SO2或NY3[其中Y3是氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R14、-C(＝O)-OR14或-SO2R14(其中R14是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)]的其它杂原子；(iii)还可与其它的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成二环或三环环系；Z2是O、S(O)n、NR4、SONR4、C(＝O)NR4或C(＝O)；p是0或1-4的整数}；Y是羧基(或酸的生物电子等排体)或-C(＝O)-NY1Y2]；以及其相应的N-氧化物、它们的前药；以及所述化合物及其N-氧化物和前药的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)；其中不包括化合物(2-[2-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基]-乙酰氨基}-噻唑-4-基)乙酸、2-苯基乙酰氨基-3-{4-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苄氧基]-苯基}-丙酸、2-苯基乙酰氨基-3-(4-{2-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-丙酸、2-苄基磺酰氨基-3-{4-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苄氧基]-苯基}-丙酸、(丁烷-1-磺酰氨基)-{2-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苄基]-苯并呋喃-6-基}-乙酸、3-(苄基氨基羰基)-(4-{2-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基]-乙氧基}-苄基)-丙酸和2-苄氧羰基氨基-3-(5-{3-[4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-基)-丙酸；条件是，当Ar1表示任选取代的亚苯基、Y表示-CO2H、-SO3H、-PO4H2或四唑并且L2表示(i)直连键；(ii)被(a)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基或(b)被烷氧基、羟基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧羰基或-(C＝O)-NH2取代的烷基任选取代的亚烷基或亚烯基链；(iii)-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-键，其中R4是氢或低级烷基，R6是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或被烷氧基、羟基或烷硫基取代的烷基，R7是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或被烯基、炔基、烷氧基、羟基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧羰基或甲酰氨基取代的烷基，p是1；(iv)-Z2-R9-键，其中Z2是O、S、NR4、SO2NR4或C(＝O)NR4，R9是C1-4亚烷基，其任选被烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基取代；(v)-CH2-Z2-R9-键，其中Z2是O、NR4或C(＝O)NR4，R9是C1-4亚烷基，其任选被烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基取代时，L1不能是C1-6亚烷基-C(＝O)-NH-或C1-6亚烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1表示氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基。3.权利要求2的化合物，其中R1表示氢。4.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X1表示C-R10并且R10是低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。5.权利要求4的化合物，其中X1表示CR10并且R10是低级烷基或低级烷氧基。6.权利要求4的化合物，其中X1表示CR10并且R10是甲基。7.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X2表示CR10并且R10是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。8.权利要求7的化合物，其中R10是低级烷氧基。9.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X3和R6表示CH。10.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X4和X5之一表示CR11，另一个表示CH。11.权利要求10的化合物，其中，在R11中，L1部分表示-R2-R3-键，其中R2表示直链或支链的C1-6亚烷基链，R3表示-C(＝O)-NR4-，其中R4是氢或C1-4烷基。12.权利要求10的化合物，其中，在R11中，L1部分表示-CH2-C(＝O)-NR4-，其中R4是氢或甲基。13.权利要求10-12中任意一项所述的化合物，其中，在R11中，Ar1部分表示任选取代的对-亚苯基或任选取代的对-亚吡啶基。14.权利要求13的化合物，其中Ar1表示未取代的对-亚苯基。15.权利要求13的化合物，其中Ar1表示未取代的对-亚吡啶基。16.权利要求10-15中任意一项所述的化合物，其中，在R11中，L2部分表示(a)直连键(b)任选取代的直链或支链亚烷基键(c)未取代的直链或支链亚烯基键或(d)-Z2-R9-键。17.权利要求16的化合物，其中L2表示取代的直链或支链C1-4亚烷基键。18.权利要求17的化合物，其中L2表示取代的亚乙基键。19.权利要求17或18的化合物，其中的亚烷基取代基选自低级烷基、芳基、杂芳基、-N(R12)-C(＝O)-R13、-N(R12)-C(＝O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13、-NY1Y2和-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-C(＝O)-NY1Y2。20.权利要求16的化合物，其中L2表示基团 其中R4是氢或低级烷基并且R15表示低级烷基，或者其中的R4是氢而R15表示芳基、杂芳基、-N(R12)-C(＝O)-R13、-N(R12)-C(＝O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13、-NY1Y2或-[C(＝O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-C(＝O)-NY1Y2。21.权利要求16的化合物，其中L2表示基团 其中R15表示-N(R12)-C(＝O)-R13、-N(R12)-C(＝O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13或-NY1Y2。22.权利要求16的化合物，其中L2表示基团 其中R15表示-N(R12)-C(＝O)-R13、-N(R12)-C(＝O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13或-NY1Y2。23.权利要求10-22中任意一项所述的化合物，其中，在R11中，Y部分表示羧基或酸的生物电子等排体。24.权利要求23的化合物，其中Y表示羧基。25.权利要求1的化合物，该化合物具有式(Ia)的结构 其中R1、R2、L2、X1、X2、X3和Y如权利要求1中所定义，Ar1是亚芳基并且-R2-C(＝O)-NH-Ar1-L2-Y连接在环的3或4位，其前药以及式(Ia)化合物及其前药的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。26.权利要求1的化合物，该化合物具有式(Ib)的结构 其中R1、R2、L2、X1、X2、X3和Y如权利要求1所定义，Ar1是亚杂芳基并且-R2-C(＝O)-NH-Ar1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：PC阿斯特勒斯，DE克拉克，AJ科利斯，PJ科克斯，PJ伊斯特伍德，NV哈里斯，JYQ赖，AD莫莱，B波尔特，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。