取代的二氮杂环庚烷化合物、含有其的药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的取代的二氮杂环庚烷化合物，含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗感应多巴胺Ｄ↓［３］配位体之失调中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的二氮杂环庚烷化合物、含有其的药物组合物及用途的制作方法本申请为1997年1月10日提交的专利技术名称为“取代的氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物及其用途”的PCT申请EP97/00106的分案申请，该申请进入中国的申请日为1998年9月2日、申请号为97192755.3。本专利技术涉及取代的氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物，及此类化合物之用途。该化合物具有重要的治疗性质，且尤其能够用以治疗感应多巴胺D3配位体之失调。以下讨论形式的具有生理活性的化合物已公开一些案例中。因而，DE2139082及DE2258561中叙述嘧啶衍生物及具碱性取代基之嘧啶酮衍生物作为降血压药。这些嘧啶及嘧啶酮衍生物具有以下化学式其中，在(A)中X尤其为硫原子，A为C1-C6-亚烷基，R1，R2，R3及Z 为各种取代基。在(B)中，X及Y为氧或硫原子，A为C2-C6-亚烷基，W为亚乙烯基且R及Z为各种取代基。EP-A-361271叙述以下化学式之吡啶基及嘧啶基衍生物 其中R1为卤素或氢，R2为卤素；X为氧，硫或亚甲基；R3及R4为相同或相异，系氢或低级烷基n为2或3A为2-嘧啶基或2-或3-吡啶基，这些基团可能被取代。这些化合物能够用以治疗精神焦虑。EP-A-454498描述以下化学式之化合物 其中A尤其为-(CH2)m-或-B-(CH2)k-，其中B为O，S，未取代的或取代的氨基，-CONH-或-COO-，R1及R2尤其能够一起形成亚烷基链，R3及R4为氢或低级烷基，X1，X2及X3为各种取代基。这些化合物能够用以治疗心律不齐。EP-A-452107及EP-A-369627叙述同样能够用以治疗心律不齐之结构类似化合物。此外，BE-A-628766叙述以下化学式之化合物 其中X为卤素原子或低级烷基，T为哌嗪，甲基哌嗪，高哌嗪或甲基高哌嗪；Z为亚烷基或亚烯基；A为O或S；Y为萘基，卤萘基或未取代的或一至三取代之苯基。这些化合物能够用以治疗血吸虫病。神经元尤其经由G-蛋白偶合受体得到其信息。有无数物质经由这些受体发挥其作用。其中之一为多巴胺。多巴胺存在下确认之信息及其作为神经递质之生理功能是可利用的。感应多巴胺之细胞与早发性痴呆及巴金森(Parkinson)症病原有关。这些及其它疾病以与多巴胺受体互相作用之药物治疗。直到1990年，已以药理方式清楚地定义二种亚型多巴胺受体，主要是D1及D2受体。最近，已发现第三种亚型，即D3受体，其似乎介导一些抗精神病效果(J.C.史瓦兹(Schwartz)等，多巴胺D3受体于新颖抗精神病药物中作为抗精神病之目标(The Dopamine D3Peceptor as a Target forAntipsychotics，in Novel Antipsychotic Drugs)，H.Y.梅尔兹(Meltzer)，雷文(Raven)版，1992年纽约，第135-144页)。D3受体主要于边缘系统中表示。因而假设一选择性D3拮抗剂像是具有D2拮抗剂之抗神精病性质，但不具其神经病副作用(P.索扣罗夫(Sokoloff)等，D3多巴胺受体之集中及功能(Localization andFunction of the D3Dopamine Receptor)，Arzneim.Foreh./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.索扣罗夫(Sokoloff)等。新颖多巴胺受体(D3)之分子无性系及特征化作为镇神剂之目标(Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target forNeuroleptics)，自然(Nature)，347，146(1990))。P.J.莫瑞(Murray)等，生化及药化文献(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)，第5册，第3号，219-222(1995)已叙述以下化学式之芳基哌嗪类化合物 其中R1及R2为H或CH3O，X为Br，4-乙酰苯基，4-甲基磺酰苯基或4-氨基苯基，具多巴胺D3受体较高亲和力及选择性。我们意外发现某些氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物具多巴胺D3受体高亲和力及D2受体低亲和力。其因而为选择性D3配位体。本专利技术因而涉及通式I之化合物Ar1-A-B-Ar2(I)其中Ar1为 或是具1，2或3个杂原子之5-或6-元杂环，该杂原子彼此独立选自O，N及S，其中Ar1可以具1，2，3或4个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，未取代或经OH，OC1-C8-烷基或卤素取代之烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，环烷基，卤素，CN，CO2R1，NO2，NR1R2，SR1，CF3，CHF2，未取代或经C1-C6-烷基，OC1-C6-烷基，酰基、苯基、氨基、硝基、氰基或卤素取代之苯基，或未取代或经C1-C6-烷基，OC1-C6-烷基或卤素取代之苯氧基，或C1-C6-烷酰基或苯甲酰基；R1为H，未取代或经OH，OC1-C6-烷基，苯基或卤素取代之烷基；R2具R1所指之意义或为COR1或CO2R1；当Ar1为C6H5CONH时，A为C3-C15-亚烷基，或者当Ar1为5-或6-元杂环时，A为C4-C15-亚烷基或C3-C15-亚烷基，其包括至少一个基团Z，选自O，S，NR1，双键或三键，其中R1如上所定义，B为具一个或二个氮杂原子之7-8-元饱和环，该氮杂原子位于1，4或1，5位置，该环以位置1键结于基团A，以位置4或5键结于基团Ar2，且该环能够另外于单氮杂环位置3或4及1，4-二氮杂环位置6具有双键；Ar2为苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，Ar2能够具有1，2，3或4个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧烷基，卤烷基，卤素，CN，CO2R1，NO2，SO2R1，NR1R2，SO2NR1R2，SR1，5-元或6-元碳环族，芳香族或非芳香族环，及具1至3个选自O，S及N杂原子之5-元或6-元杂环芳香族或非芳香族环，该碳环或杂环未被取代或经C1-C8烷基，苯基，苯氧基，卤素，OC1-C8烷基，OH，NO2或CF3取代，其中R1及R2具上述意义，且Ar2亦可以稠合于以上定义之碳环，其中Ar2不能够是经2个羟基取代之嘧啶基，及其与生理耐受酸之盐。根据本专利技术之化合物是具选择性之多巴胺D3受体配位体，由于对于D2受体之低亲和力，其区域选择地介于边缘系统中，且副作用小于D2受体拮抗剂之典型镇神剂。该化合物因而能够用以治疗感应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂之失调，例如治疗中枢神经系统失调，尤指早发性痴呆，忧郁症，精神官能症及精神病。为了本专利技术之目的，以下用词具有下文中所指之意义烷基(如烷氧基，烷氨基等之基团亦然)为具1至8个碳原子之直链或支链烷基，1至6个碳原子较佳，尤指1至4个碳原子。该烷基可以具1个或多个取代基，该取代基彼此独立选自OH及OC1-C8烷基。烷基之实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。环烷基尤指C3-C6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基及环己基。亚烷基较佳为具4至15个碳原子之直链或支链基团，4至10个碳原子尤其较佳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物 Ａｒ－Ａ－＊－Ａｒ↑［２］ 其中Ａｒ↑［１］为 ＊＊＊ 或 ＊＊＊ 或是具１、２或３个杂原子之５－或６－元杂芳环，该杂原子彼此独立选自Ｏ、Ｎ及Ｓ，其中Ａｒ↑［１］可以具１或２个取代基，该取代基彼此独立选自ＯＲ↑［１］，未取代或经ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基取代之烷基，或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基，环烷基，卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ＳＲ↑［１］，ＣＦ↓［３］，未取代或经Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、酰基、苯基、氨基、硝基、氰基或卤素取代之苯基； Ｒ↑［１］为Ｈ，未取代或经ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、苯基或卤素取代之烷基； Ｒ↑［２］具Ｒ↑［１］所述之意义，或为ＣＯＲ↑［１］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］； 当Ａｒ↑［１］为Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］ＣＯＮＨ时，Ａ为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］－亚烷基，或者，当Ａｒ↑［１］为５－或６－元杂芳环时，Ａ为Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１５］－亚烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］－亚烷基，该基团包括至少一个Ｚ基，其选自Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［１］，双键或三键，其中Ｒ↑［１］为如上所定义， Ａｒ↑［２］为苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，Ａｒ↑［２］能够具有１，２或３个取代基，该取代基彼此独立选自ＯＲ↑［１］，烷基，烷氧烷基，卤烷基，卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ＳＲ↑［１］，５－或６－元碳环芳香族或非芳香族环及５－或６－元杂环的具１至３个选自Ｏ及Ｎ之杂原子之芳香族或非芳香族环，该碳环或杂环未取代或经Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、苯基、卤素、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＯＨ、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］取代，并且Ａｒ↑［２］亦可以稠合于上述形式之碳环，且其中Ａｒ↑［２］不能够是经２个羟基取代之嘧啶基， 及其生理耐受酸的盐。...

【技术特征摘要】
DE 1996-1-12 19600934.01.一种式I化合物 其中Ar1为 或 或是具1、2或3个杂原子之5-或6-元杂芳环，该杂原子彼此独立选自O、N及S，其中Ar1可以具1或2个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，未取代或经OH、OC1-C8-烷基取代之烷基，或C2-C6-烯基，环烷基，卤素，CN，NO2，NR1R2，SR1，CF3，未取代或经C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、酰基、苯基、氨基、硝基、氰基或卤素取代之苯基；R1为H，未取代或经OH、OC1-C6-烷基、苯基或卤素取代之烷基；R2具R1所述之意义，或为COR1或CO2R1；当Ar1为C6H5CONH时，A为C3-C15-亚烷基，或者，当Ar1为5-或6-元杂芳环时，A为C4-C15-亚烷基或C3-C15-亚烷基，该基团包括至少一个Z基，其选自O，S，NR1，双键或三键，其中R1为如上所定义，Ar2为苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，Ar2能够具有1，2或3个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，烷基，烷氧烷基，卤烷基，卤素，CN，NO2，SO2R1，NR1R2，SR1，5-或6-元碳环芳香族或非芳香族环及5-或6-元杂环的具1至3个选自O及N之杂原子之芳香族或非芳香族环，该碳环或杂环未取代或经C1-C8烷基、苯基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar2亦可以稠合于上述形式之碳环，且其中Ar2不能够是经2个羟基取代之嘧啶基，及其生理耐受酸的盐。2.根据权利要求1的式I的化合物，其中Ar1为 其中R3至R4彼此独立为H或权利要求1中为基团Ar1所提及之取代基，R7具权利要求1所述R2之意义，或为环烷基，且X为N或CH。3.根据权利要求1的式I的化合物，其中Ar1为 其中R3至R4，R7及X具有权利要求2的意义。4.根据权利要求3的式I的化合物，其中R3和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ特雷贝，S布兰克，D斯塔克，L温格，HJ特申多尔夫，K维克，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]