医药片剂的制造方法技术

本发明专利技术提供溶出性提高、制造性、对经时变化的稳定性优异的片剂的制造方法。该制造方法是配合下述通式（Ｉ）表示的吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐和例如富马酸、马来酸、己二酸等酸性物质而成的片剂的制造方法，其特征在于，在与酸性物质配合前，将吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐与赋型剂一同湿式造粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药领域中使用的、吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐的作为药物有效的片剂的制造方法。 关于配合在中性或碱性环境下容易变质的物质的组合物，为调整成能够抑制其变质的优选PH环境，已知配合作为pH调整剂的酸性物质的技术，另外，关于配合在中性或碱性环境下为难溶性的物质的组合物，为了调整成使其溶出性提高的优选PH环境，已知配合作为PH调整剂的酸性物质的技术(专利文献1)。 专利文献1 :国际公开第03/055525号说明书
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 根据常规方法作为pH调整剂配合了酸性物质的组合物有时根据配合方法，伴随经时变化，组合物中的在中性或碱性环境下为难溶性的物质变得化学不稳定。此时，迫切需要开发出兼顾改善在中性或碱性环境下为难溶性的物性及改善化学稳定性的现实的简便对策。 鉴于上述事情，本专利技术提供通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃化合物〔以下有时简称为化合物(I)〕或其药理学上允许的酸加成盐〔以下将化合物(I)及其药理学上允许的酸加成盐简单统称为化合物(I)类〕的作为药物有效的片剂制造方法。[化1][式中R1表示氢、碳原子数为1 5的烷基、碳原子数为4 7的环烷基烷基、碳原子数为6 8的环链烯基烷基、碳原子数为6 12的芳基、碳原子数为7 13的芳烷基、碳原子数为3 7的链烯基、呋喃基烷基(烷基部的碳原子数为1 5)、噻吩基烷基(烷基部的碳原子数为1 5)、或吡啶基烷基(烷基部的碳原子数为1 5) ， R2、 R3分别表示氢、羟基、碳原子数为1 5的烷氧基、碳原子数为3 7的链烯基氧基、碳原子数为7 13的芳烷基氧基、或碳原子数为1 5的链烷酰基氧基，Y、Z独立地表示价键或-C( = O)-，-X-表示成为环结构的一部分的碳原子数为2 7的碳链(但其中1个以上碳原子可以被氮、氧或硫原子取代，碳链中可以包含不饱和键)，k表示0 8的整数，R4为含氮环状构造上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1 5的烷基、碳原子数为7 1
技术介绍
的环烷基烷基、碳原子数为6 12的芳基、碳原子数为7 13的芳烷基、碳原子数为7 13的芳烷基氧基、碳原子数为1 5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、S0R6、S02R6、 (ch2)por6、 (ch2)pcor6、 (CH2)pC02R6、S02NR7R8、CONR7R8、 (CH2)pNR7R8、 (ch2)pn(r7)C0R8，或k个R4中，同一碳原子或硫原子上键合的2个R4为一个氧原子表示羰基或亚砜基，键合在同一碳原子上的2个R4为一个硫原子表示硫羰基，键合在同一硫原子上的4个R4为2个氧原子表示砜基，或k个R4中相邻碳上分别取代的2个R4成为一体表示无取代或被1个以上取代基R5取代的苯縮合环、吡啶縮合环、萘縮合环、环丙烷縮合环、环丁烷縮合环、环戊烷縮合环、环戊烯縮合环、环己烷縮合环、环己烯縮合环、环庚烷縮合环、或环庚烯縮合环，R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1 5的烷基、碳原子数为1 5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6 12的芳基、异硫氰酸酯基、SRe、S0R6、S02R6、 (CH2)p0R6、 (CH2)pC0R6、 (CH2)pC02R6、 S02NR7R8、 C0NR7R8、 (CH2)PNR7R8、 (CH2)PN(R7) C0R8， R9表示氢、碳原子数为1 5的烷基、碳原子数为1 5的链烯基、碳原子数为7 13的芳烷基、碳原子数为1 3的羟基烷基、(CH》pOR6、或(CH2)pC02R6， R1Q、 R11键合表示_0_、 -S-、或_CH2-，或Rw为氢，R11为氢、羟基、碳原子数为1 5的烷氧基、或碳原子数为1 5的链烷酰基氧基，p表示0 5的整数，R6表示氢、碳原子数为1 5的烷基、碳原子数为3 7的链烯基、碳原子数为6 12的芳基、或碳原子数为7 13的芳烷基，R7、 R8分别表示氢、碳原子数为1 5的烷基、或碳原子数为7 13的芳烷基。] 用于解决课题的手段 本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现制造配合化合物(I)类和酸性物质而成的片剂时，将化合物(I)类个别地与赋型剂湿式造粒后配合酸性物质制造的片剂不仅使化合物(I)类的溶解性提高，而且令人惊奇地发现能够同时使对经时变化的保存稳定性极优异，从而完成了本专利技术。 SP，本专利技术如下所述。 〔1〕 一种片剂的制造方法，是配合化合物(I)类和酸性物质而成的片剂的制造方法，其特征在于，在与酸性物质配合前，将化合物(I)类与赋型剂一同湿式造粒； 〔2〕上述〔1〕所述的制造方法，其特征在于，将化合物(I)类及酸性物质分别个别地与赋型剂湿式造粒； 〔3〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，化合物(I)为N-[(5R，6R，14S)-17-(环丙基甲基)-4， 5-环氧基-3， 14- 二羟基吗啡喃-6-基]邻苯二甲酰亚胺； 〔4〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，酸性物质是选自富马酸、马来酸、己二酸及它们的盐的1种或2种以上物质； 〔5〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，相对于1重量份化合物(I)类，配合O.Ol 500重量份酸性物质； 〔6〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，酸性物质的含有率为片剂整体的0.001 85% (w/w); 〔7〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，酸性物质的含有率为素片的0.001 85%(w/w); 〔8〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，作为酸性物质，使用90重量％以上粒径在 〔9〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，作为酸性物质，使用90重量％以上粒径在 250iim以下的微粉末； 〔10〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，配合酸性物质的粉末； 〔11〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，配合酸性物质的溶液或部分溶解的悬浊液； 〔12〕 一种片剂，是用上述〔1〕所述的制造方法得到的片剂； 〔 13〕 一种片剂，是配合含有化合物(I)类的湿式造粒得到的颗粒和酸性物质而成 的片剂。 专利技术效果 根据本专利技术，能够提供化合物(I)类的溶出性提高、抑制制造时的变质、另外对经 时变化的保存稳定性极优异的片剂的制造方法。具体实施例方式以下详细说明本专利技术。 作为化合物(I)类，优选Y、Z两者均为-C( = O)-或两者均为价键。 Y、Z两者均为-C( = O)-时，作为R、优选氢、碳原子数为4 7的环烷基烷基、碳 原子数为6 8的环链烯基烷基、碳原子数为6 12的芳基、碳原子数为3 7的链烯基， 其中优选为氢、环丙基甲基、2_环丙基乙基、3_环丙基丙基、4_环丙基丁基、环丁基甲基、环 戊基甲基、环己基甲基、2_环丁烯基乙基、3_环丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、异 戊烯基。其中特别优选氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异 戊烯基。作为R2，优选氢、羟基、碳原子数为1 5的烷氧基、碳原子数为3 7的链烯基 氧基、碳原子数为7 13的芳烷基氧基、或碳原子数为1 5的链烷酰基氧基，其中优选为 氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基、苄基氧基、乙酰氧基、丙酰氧基。其中特别优选氢、羟 基、甲氧基、乙酰氧基。作为R 优选氢、羟基、碳原子数为1 5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种片剂的制造方法，是配合下述通式（Ⅰ）表示的吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐和酸性物质而成的片剂的制造方法，其特征在于，在与酸性物质配合前将吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐与赋型剂一同进行湿式造粒，通式（Ⅰ）［化１］＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑［１］表示氢、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为４～７的环烷基烷基、碳原子数为６～８的环链烯基烷基、碳原子数为６～１２的芳基、碳原子数为７～１３的芳烷基、碳原子数为３～７的链烯基、呋喃基烷基（烷基部的碳原子数为１～５）、噻吩基烷基［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯＲ↑［８］，Ｒ↑［９］表示氢、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为１～５的链烯基、碳原子数为７～１３的芳烷基、碳原子数为１～３的羟基烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［６］、或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＸＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］键合表示－Ｏ－、－Ｓ－、或－ＣＨ↓［２］－，或Ｒ↑［１０］为氢，Ｒ↑［１１］为氢、羟基、碳原子数为１～５的烷氧基、或碳原子数为１～５的链烷酰基氧基，ｐ表示０～５的整数，Ｒ↑［６］表示氢、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为３～７的链烯基、碳原子数为６～１２的芳基、或碳原子数为７～１３的芳烷基，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］分别表示氢、碳原子数为１～５的烷基、或碳原子数为７～１３的芳烷基。（烷基部的碳原子数为１～５）、或吡啶基烷基（烷基部的碳原子数为１～５），Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］分别表示氢、羟基、碳原子数为１～５的烷氧基、碳原子数为３～７的链烯基氧基、碳原子数为７～１３的芳烷基氧基、或碳原子数为１～５的链烷酰基氧基，Ｙ、Ｚ独立地表示价键或－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｘ－表示成为环结构的一部分的碳原子数为２～７的碳链（但其中１个以上碳原子可以被氮、氧或硫原子取代，碳链中可以包含不饱和键），ｋ表示０～８的整数，Ｒ↑［４］为含氮环状构造上的ｋ个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为７～１３的环烷基烷基、碳原子数为６～１２的芳基、碳原子数为７～１３的芳烷基、碳原子数为７～１３的芳烷基氧基、碳原子数为１～５的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、ＳＲ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＲ↑［６］、（ＣＨ↓［２］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-5-21 134421/2007一种片剂的制造方法，是配合下述通式(I)表示的吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐和酸性物质而成的片剂的制造方法，其特征在于，在与酸性物质配合前将吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐与赋型剂一同进行湿式造粒，通式(I)[化1]式中R1表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为6～8的环链烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为3～7的链烯基、呋喃基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)、噻吩基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)、或吡啶基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)，R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为3～7的链烯基氧基、碳原子数为7～13的芳烷基氧基、或碳原子数为1～5的链烷酰基氧基，Y、Z独立地表示价键或-C(＝O)-，-X-表示成为环结构的一部分的碳原子数为2～7的碳链(但其中1个以上碳原子可以被氮、氧或硫原子取代，碳链中可以包含不饱和键)，k表示0～8的整数，R4为含氮环状构造上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为7～13的环烷基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷基氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或k个R4中，同一碳原子或硫原子上键合的2个R4为一个氧原子表示羰基或亚砜基，键合在同一碳原子上的2个R4为一个硫原子表示硫羰基，键合在同一硫原子上的4个R4为2个氧原子表示砜基，或k个R4中相邻碳上分别取代的2个R4成为一体表示无取代或被1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环，R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6～12的芳基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，R9表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的链烯基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为1～3的羟基烷基、(CH2)pOR6、或(CH2)pXCO2R6，R10、R11键合表示-O-、-S-、或-CH2-，或R10为氢，R11为氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、或碳原子数为1～5的链烷酰基氧基，p表示0～5的整数，R6表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～7的链烯基、碳原子数为6～12的芳基、或碳原子数为7～13的芳烷基，R7、R8分别表示氢、碳原子数为1～5的烷基、或碳原子数为7～13的芳烷基。F2008800256627C00011.tif2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，将吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐及酸性物质分别个别地与赋型剂进行湿式造粒。3. 如权利要求1所述的制造方法，其中，吗啡喃化合物为N-[ (5R， 6R， 14S) -17-(环丙基甲基)-4，5-环氧基-3， 14- 二羟基吗啡喃_6-基]邻苯二甲酰亚胺。4. 如权利要求1所述的制造方法，其中，酸性物质为选自富马酸、马来酸、己二酸及它们的盐的l种或2种以上物质。5. 如权利要求1所述的制造方法，其中，相对于1重量份吗啡喃化合物或其药理学上允许的酸加成盐，配合0. 01 500重量份酸性物质。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木浩史，吉成友宏，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]