结晶性微粉化粒子制造技术

本发明专利技术公开了Ｎ－（１７－环丙甲基－４，５α－环氧－３，１４－二羟基吗啡喃－６β－基）酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子。该结晶性粒子的结晶度为８０％以上，且具有如下的粒径分布：从粒径小的粒子开始累积而达到体积５０％时、即体积分布的累积频率达到５０％时的粒径（Ｄ５０）为１～３０μｍ的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积９０％时、即体积分布的累积频率达到９０％时的粒径（Ｄ９０）为９０μｍ以下。采用该结晶性粒子，可以确保该化合物的保存稳定性，并提高原料药的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为药物有用的N-(17-环丙甲基-4，5 α-环氧-3，14-二羟基吗啡 口南-6β_基)酞酰亚胺(以下，有时也称为“本化合物”)的微粉化的结晶性粒子、以及通过 特定的微粉化方法得到的该结晶性微粉化粒子。
技术介绍
本化合物及其合成方法已经被公开(非专利文献1)，并且已经公开了本化合物的 治疗或预防尿频或尿失禁的用途、止痒用途、镇痛用途、过敏性肠道综合症等功能性肠道障 碍的治疗或预防用途、或者镇咳用途(专利文献1 5，其中，镇咳用途是在本申请的优先权 日之后公开的)。由于本化合物在溶液状态下容易受到光、热和氧的影响，因此，以上述文献记载的 本化合物作为原料药、并使药物的给药方式为注射剂或溶液制剂等剂型时，担心保存稳定 性降低。另一方面，作为提高溶解速度的通常的方法，可列举通过冷冻干燥操作而制成非 结晶粉末的方法，但与结晶度高的粉末相比，上述非结晶粉末的吸湿性和比表面积增加，因 此，仍然担心保存稳定性的降低。由于以上原因，如果考虑基于本化合物的高保存稳定性的药物的操作容易性或者 对患者的便利性，在公知的药物用途中，希望将其剂型制为口服固体制剂。但是，将本化合物以原料药的形式制成口服固体制剂时，由于本化合物在水中的 溶解速度低，担心不能得到充分的口服吸收性。因此，在确保本化合物的保存稳定性的同时，还必须要考虑提高其溶解速度的某 些对策。以在水中的溶解速度低的结晶性粉末作为原料药时，为了提高原料药的溶解速 度、提高其口服吸收性、进而提高其生物利用度等，有时会采用通过粉碎使所述原料药微粉 化的方法。但是，采用这些方法将结晶性粉末微粉化时，结晶结构丧失而导致非结晶化，从 而使保存稳定性降低的可能性很高，因此，选择微粉化的方法是非常重要的。作为微粉化的方法，已知有采用球磨等介质式粉碎机(Tumbler Mills)的方法、采 用喷射磨等气流式粉碎机(Fluid Energy Mills)的方法、采用锤磨机、针磨机等高速旋转 冲击式粉碎机(Impact Mills)的方法等，但通过化合物的物理化学特性和粉碎方法的组 合，粉碎后而得到的粉末特性并不恒定。在下面所示的专利文献或非专利文献中，虽然公开了本化合物或其用途，但对于 用来将本化合物制成合适的结晶性微粉化粒子的方法没有任何公开。因此，这些文献没有 暗示下述内容如果对本化合物使用特定的粉碎方法，制成确保保存稳定性、同时提高原 料药的溶解速度并具有高的生物利用度的结晶性微粉化粒子，从而可以形成更有用的原料药。专利文献1 国际公开第2004/033457号小册子专利文献2 国际公开第2005/094826号小册子3专利文献3 国际公开第2006/049248号小册子专利文献4 国际公开第2007/055184号小册子专利文献5 国际公开第2007/072749号小册子非专利文献 1 Simon C. et. al. , Tetrahedron, 50,9757,1994.
技术实现思路
专利技术要解决的课题未实施微粉化操作的本化合物在水中的溶解速度低，因此，存在其作为原料药的 生物利用度低的担心。因此，要求得到一种能确保本化合物的保存稳定性、并且提高了溶解 速度和生物利用度的合适的结晶性微粉化粒子。解决问题的方法为了解决上述问题，本专利技术人等首先进行了初步研究，结果确认到利用球磨或 乳钵进行微粉化时，本化合物的结晶度显著降低，作为原料药的保存稳定性降低。因此，本 专利技术人等进行了深入研究，结果发现利用气流式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机进行微 粉化，可以不明显使结晶度降低而进行微粉化，另外，可以得到可确保本化合物的保存稳定 性、并且提高了作为原料药的溶解速度和生物利用度的具有适当粒径分布的结晶性微粉化 粒子，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供N-(17-环丙甲基-4,5 α-环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基) 酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的 粒径分布从粒径小的粒子开始累积而达到体积50%时、即体积分布的累积频率达到50% 时的粒径(D50)为1 30μπι的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积90%时、即 体积分布的累积频率达到90%时的粒径(D90)为90μπι以下。另外，本专利技术提供Ν-(17-环 丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒 子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的粒径分布所含有的体积基准粒径 为15 μ m以下的粒子所占的体积分布的累积频率为40%以上。另外，本专利技术提供上述结晶性粒子，该结晶性粒子是利用气流式粉碎机或高速旋 转冲击式粉碎机对本化合物或其可药用盐进行微粉碎而得到的。此外，本专利技术还提供N-(17_环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡 喃-6β_基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子的制备方法，该方法包括利用气流 式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机对N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡 喃-6 β -基)酞酰亚胺或其可药用盐进行粉碎。专利技术的效果就本专利技术的本化合物或其可药用盐的结晶性微粉化粒子而言，可得到原料药在水 中的溶解速度和生物利用度高、且确保了保存稳定性的原料药。另外，可以期待提供溶出性 和稳定性优异的药物组合物。附图说明图1表示实施例2的粉末X射线衍射图谱。图中，上段表示粉碎后的粉末X射线 衍射图谱、下段表示粉碎前的粉末X射线衍射图谱。横轴表示衍射角2 θ (度)、纵轴表示强4度(计数)。图2表示比较例3的粉末X射线衍射图谱。图中，最下段表示粉碎前的粉末X射 线衍射图谱、从下面起第2段表示粉碎1小时后的粉末X射线衍射图谱、从上面起第2段表 示粉碎3小时后的粉末X射线衍射图谱、最上段表示粉碎8小时后的粉末X射线衍射图谱。 横轴表示衍射角2 θ (度)、纵轴表示强度(计数)。图3表示评价例5的溶解速度评价中所涉及的溶出曲线。图中，从最上方起依次 表示实施例2、实施例3、实施例4、比较例1和比较例2的曲线。横轴表示时间(分)、纵轴 表示溶出率(％ )。具体实施例方式在本专利技术中所说的D50和D90是用于规定粒径分布(particle diameterdistribution)的指标。粒径分布通常被称为粒度分布。粒径分布是按照粉粒体 的粒径选择适当的粒子间隔，测量属于这些间隔的重量(体积)或个数，以得到的粒子数 (频率)为纵轴、以粒径为横轴，通过柱状图、频率曲线、累积曲线等来表示。在本专利技术中， 通过体积基准求出频率。在这样求得的粒径分布中，D50被定义为从粒径小的粒子开始累 积而达到体积50%时、即体积分布的累积频率达到50%时的粒径(particle diameter)。 D90被定义为从粒径小的粒子开始累积而达到体积90%时、即体积分布的累积频率达到 90%时的粒径。另外，由这样的分布图，可以求出具有比特定粒径小的粒径的粒子的累积频 率(％ )。本专利技术的结晶性微粉化粒子的粒径分布的测定可以使用市售的装置，基于采用 Mie理论的激光衍射、散射法来进行。例如，可使用Malvern(注册商标)Mastersizer激光 衍射装置(Malvern Instrume本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－（１７－环丙甲基－４，５α－环氧－３，１４－二羟基吗啡喃－６β－基）酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为８０％以上，且具有如下的粒径分布：从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到５０％时的粒径（Ｄ５０）为１～３０μｍ的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到９０％时的粒径（Ｄ９０）为９０μｍ以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-5-21 133691/2007N (17 环丙甲基 4，5α 环氧 3，14 二羟基吗啡喃 6β 基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80％以上，且具有如下的粒径分布从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到50％时的粒径(D50)为1～30μm的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到90％时的粒径(D90)为90μm以下。2.权利要求1所述的结晶性粒子，其是N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基 吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺的结晶性粒子。3.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为1 20μ m的范围内、D90为60 μ m 以下的粒径分布。4.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为3 15μ m的范围内、D90为50 μ m 以下的粒径分布。5.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为3 10μ m的范围内、D90为30 μ m 以下的粒径分布。6.N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药 用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的粒径分布所含有 的体积基准粒径为15 μ m以下的粒子所占的体积分布的累积频率为40%以上。7.权利要求6所述的结晶性粒子，其是N-(17-...

【专利技术属性】
技术研发人员：秋元雅裕，驹形俊和，白木元明，安藤晃裕，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]