含有ＰＰＡＲ△激动剂的药物制造技术

提供促进睑板腺上皮细胞或角膜上皮细胞增殖的试剂，以及提供比如睑板腺功能异常、干眼等眼病的治疗剂。使用含有［３－［２－［４－异丙基－２－（４－三氟甲基）苯基－５－噻唑基］乙基］－５－甲基－１，２－苯并异噁唑－６－基］乙醇酸、［４－［３－［２－（４－三氟甲基）苯基－４－异丙基－５－噻唑基］丙酰基］－２－甲基苯氧基］乙酸或［４－［３－［２－（２－羟基－４－氯苯基）－５－异丙基－４－噁唑基］丙酰基］－２－甲基苯氧基］乙酸、或它们的可药用盐作为活性成分的制剂作为促进睑板腺上皮细胞或角膜上皮细胞增殖的试剂，以及作为比如睑板腺功能异常、干眼等眼病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及促进睑板腺上皮细胞或角膜上皮细胞增殖的试剂，其含有PPAR(过氧 化物酶体增殖物激活受体)S激动剂作为活性成分。
技术介绍
睑板腺是包围在上和下眼皮(眼睑)内的产生脂质的腺体，通过位于眼睑睫毛的 结膜侧的开口分泌脂质。构成泪液的脂质层含有睑板腺提供的脂质作为组分，防止泪液从 眼表面蒸发。已知患有睑板腺功能异常或睑板腺炎的患者，由于睑板腺显示功能恶化并以 较低水平分泌脂质，故发生与干眼有关的蒸发过强型干眼、角膜结膜上皮病症、角膜上皮糜 烂和角膜溃疡等。此外，角膜由上皮和外界膜(Bowman膜)、基质、内界膜(Descemet膜)以 及内皮构成。由于角膜位于眼球的最前部，其容易受到外界环境的影响，结果发生多种病症。 与角膜上皮细胞的损伤或缺陷有关的疾病的实例包括干眼综合征、角膜溃疡、浅层点状角膜 炎、角膜上皮糜烂、与角膜损害有关的眼变应性疾病如春季结膜炎、特应性角膜结膜炎等。另一方面，PPAR是一种表达于大多数脊椎动物中的核内受体，并且被认为是与细 胞内糖或脂代谢以及细胞分化紧密相关的转录因子组。作为亚型，已知a、S和Y型。 PPAR6有时被称为PPAR3 (非专利文献1)。对于PPAR在眼组织中的分布，已知PPARa和 3在兔的角膜上皮细胞中的表达(非专利文献2)。有报道称被认为主要具有PPAR Y激活 作用的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二 酮可被用作角膜结膜病症的治疗剂(专利文献1和2)，以及PPARa、S或Y激动剂被给 予用于眼病(结膜炎、干眼综合征、角膜炎等)的治疗(专利文献3)。此外，已知PPAR a分 布在肝、肾等中，并且影响脂代谢和运输。进一步地，还有报告称其激动剂可被用作角膜疾 病的治疗剂(专利文献4)。已有报告称PPAR S激动剂促进大鼠皮脂腺上皮细胞增殖和分 化(非专利文献3)，并促进皮肤的损伤愈合(非专利文献4)。除上述之外，已知通过给予 非噻唑烷二酮PPAR配体和GLP-1衍生物刺激0 -细胞增殖的方法(专利文献5)，通过匹格 列酮(PPARy激动剂)抑制白血病细胞、前列腺癌细胞等增殖的方法(专利文献6)等。但是，PPARa、S或Y在各动物种类和各组织或细胞中的表达和功能的很多方 面都尚待澄清，并且还不确切地知道PPAR S激动剂是否可用于人眼疾病。专利文献1: W02005/039574 专利文献 2 JP-A-2001-39976 专利文献 3 :W02002/076177 专利文献 4 JP-A-2005-008570 专利文献 5 :W02002/69994 专利文献 6 :W01998/25598 非专利文献 1 J Med Chem 2000，43 :527_550 非专利文献 2 J Biol Chem 2000，275 :2837 非专利文 献 3:Molecular Genetic and Metabolism 2001，74 :362_369 非专利文献 4 :Am J Clin Dermatol 2003,4(8) :523_530
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的是提供能够促进睑板腺上皮细胞和角膜上皮细胞增殖的药剂，其可 为比如干眼等眼病的基础治疗，以及使用促进剂的、用于比如睑板腺功能异常、角膜上皮病 症、干眼等眼病的治疗剂。解决问题的手段鉴于上述问题，本专利技术人进行了深入研究，并且发现特异性的PPAR 6激动剂在促 进睑板腺上皮细胞和角膜上皮细胞增殖中显示优越的作用，这导致了本专利技术的完成。因 此，本专利技术包括至少以下方面(1)促进睑板腺上皮细胞增殖的试剂，包含[3-[2-[4_异丙 基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、 [4- [3- [2- (4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或 [4- [3- [2- (2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或 它们的可药用盐。(2)促进角膜上皮细胞增殖的试剂，包含[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲 基)苯基-5-噻唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三 氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟 基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用 盐。(3)治疗睑板腺功能异常的试剂，包含[3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻 唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯 基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4- [3- [2- (2-羟基-4-氯苯 基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。(4)治 疗角膜上皮病症的试剂，包含[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙 基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙 基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异 丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。(5)治疗干眼的试 剂，包含[3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]-5-甲基_1，2_苯 并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰 基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙 酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。(6)上述(5)的试剂，其中所述干眼是蒸 发过强型干眼。(7)[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲 基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐的用途，用于生产促进睑板腺上皮 细胞增殖的试剂。(8) [3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲 基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐的用途，用于生产促进角膜上皮 细胞增殖的试剂。(9) [3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲 基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
促进睑板腺上皮细胞增殖的试剂，包含［３－［２－［４－异丙基－２－（４－三氟甲基）苯基－５－噻唑基］乙基］－５－甲基－１，２－苯并异噁唑－６－基］乙醇酸、［４－［３－［２－（４－三氟甲基）苯基－４－异丙基－５－噻唑基］丙酰基］－２－甲基苯氧基］乙酸或［４－［３－［２－（２－羟基－４－氯苯基）－５－异丙基－４－噁唑基］丙酰基］－２－甲基苯氧基］乙酸、或它们的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-5-21 134183/2007促进睑板腺上皮细胞增殖的试剂，包含[3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。2.促进角膜上皮细胞增殖的试剂，包含[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯 基-5-噻唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基) 苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4- [3- [2- (2-羟基-4-氯 苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。3.治疗睑板腺功能异常的试剂，包含[3-[2-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻 唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯 基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4- [3- [2- (2-羟基-4-氯苯 基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。4.治疗角膜上皮病症的试剂，包含[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻 唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯 基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4- [3- [2- (2-羟基-4-氯苯 基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。5.治疗干眼的试剂，包含[3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙 基]-5-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙 基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异 丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐。6.权利要求5的试剂，其中所述干眼是蒸发过强型干眼。7. [3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲基_1，2_苯 并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰 基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙 酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐的用途，用于生产促进睑板腺上皮细胞增 殖的试剂。8. [3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲基_1，2_苯 并异噁唑6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰 基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙 酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸、或它们的可药用盐的用途，用于生产促进角膜上皮细胞增殖 的试剂。9. [3-[2-[4_异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]乙基]_5_甲基_1，2_苯 并异噁唑-6-基]乙醇酸、[4-[3-[2-(4_三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰 基]-2-甲基苯氧基]乙酸或[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村义邦，花野郁子，井上淳，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]