新型多羟基吡嗪衍生物、其制备方法及其药物组合物技术

通式（Ⅰ）的新型衍生物，式中Ｒ↓［１］代表链－（ＣＨＯＨ）↓［３］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ（Ⅱ）的立体异构体形态，Ｒ↓［２］代表氢原子和Ｒ↓［３］代表链－ＣＨ↓［２］－（ＣＨＯＨ）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ（Ⅲ）的立体异构体形态，或者Ｒ↓［２］代表链－（ＣＨＯＨ）↓［３］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ（Ⅱ）或－ＣＨ↓［２］－（ＣＨＯＨ）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ（Ⅲ）的立体异构体形态和Ｒ↓［３］代表氢原子，以及Ｒ代表基团－（Ａｌｋ）↓［ｉ］－（Ｃｙｃｌｏａｌｋ），其中：Ａｌｋ代表烷基，Ｃｙｃｌｏａｌｋ代表环烷基，ｉ等于０或１，和／或它们与无机酸或有机酸的盐，它们的制备方法以及含有至少一种通式（Ⅰ）化合物或它们与无机酸或有机酸的盐作为活性组分的药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下述通式(I)的新化合物、及其与无机酸或有机酸的盐、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为抗糖尿病药剂的应用。技术背景在申请WO97/28813中描述过具有降血糖性质的下述通式化合物 式中R1代表氢原子和R2代表下式链-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A)-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH(B)或者R1代表式(A)链和R2代表氢原子。但是，从现有技术无法预料，本专利技术的通式(I)化合物相对于上述化合物的结构变化可以在抗-血糖活性与生物利用率和/或毒性方面呈现明显得到改进的性质。
技术实现思路
本专利技术涉及通式(I)的化合物， 式中 R1代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氢原子和R3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)或者R2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR(II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)和R3代表氢原子以及R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体，它们与无机酸或有机酸的盐。应当理解-烷基含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，-环烷基含有5或6个碳原子的饱和环烃基，例如环戊基、环己基。因此，本专利技术涉及下述通式的化合物 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体，它们与无机酸或有机酸的盐。根据本专利技术，优选具有下述通式的化合物 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中 Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及这些化合物与有机酸或无机酸的盐。更优选地，本专利技术涉及下述通式(IX)的化合物 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及这些化合物与有机酸或无机酸的盐。根据更有利的方面，本专利技术涉及通式(IX)的化合物，式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表环己基，i等于0或1；以及它们与有机酸或无机酸的盐。非常有利地，本专利技术的化合物可以单独地选自4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，4，4′-O，O-二(环己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，以及它们与有机酸或无机酸的盐。特别地是4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，以及它与有机酸或无机酸的盐。根据本专利技术，其中R如前面所定义的通式(I)化合物可以通过相应的式R-COX所示酰基卤的作用使用下述通式(X)的化合物为原料制备 式中Ri1代表下式链的立体异构体形态-(GHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氢原子和Ri3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氢原子，式R-COX中的R如前面所定义，X代表卤素原子，例如氯原子。这种反应可在有机碱或无机碱、优选地吡啶存在下在温度0-40℃下进行。其中R如前面所定义、X代表卤素原子如氯原子的式R-COX所示酰基卤可以从市场上购买或者任选地用相应的酸R-COOH根据常规方法制备；特别地，在如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或这两种溶剂混合物的溶剂中使用相应的酸通过草酰氯的作用，可以制备酰基氯。有利地，酰基卤可以就地制备。可以按照下述方式制备通式(X)化合物 采用本专利技术的制备方法，使用下面使用的反应剂的立体异构体形态，可以得到通式(X)化合物的立体异构体形态。通过甲酸铵与具有下述通式(XIII)的右旋或左旋系列的醛糖或2种醛糖混合物作用可以得到式(X)化合物的立体异构体CHO-CHOH-Ri1(XIII)式中Ri1具有与式(X)相同的意义，式(X)中Ri1代表链-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立体异构体形态，Ri2代表氢原子，而Ri3代表链-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立体异构体形态。这种反应优选地在温度15-100℃、优选在含水介质中进行。这些醛糖可以购买或使用下述反应剂制备a)市场上购买的醛糖-通过应用或改进在《高等糖化学》(Adv.Carbohydr.Chem.)，13，63(1958)中描述的方法、具体地在碱性介质中在温度20-40℃使用稀氢氧化钠水溶液(0.03-0.05％)进行差向异构化反应，-通过应用或改进在《碳水化合物》(The Carbohydrates)，出版者W.Pigman和D.Horton，学院出版社，纽约，第IA卷，133(1972)中描述的方法进行链增长反应，具体地生成起始醛糖氰醇(例如在水溶液中在温度10-30℃和在氢氧化钠存在下在pH约9通过氰化钠的作用)，然后通过应用或改进在《有机合成》(Organic Synthese)，第I卷，第436页和第III卷，第85页中描述的方法，将如此生成的腈官能团水解成相应的酸(例如，使用盐酸或浓硫酸在水溶液中在20℃至反应介质回流温度下)，接着通过应用或改进在《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)71，122(1949)中描述的方法，具体地在含水溶液中在20℃至反应介质沸点下，使用碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠)将羧酸官能团还原成相应的醛。-通过应用或改进在《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，学院出版社，纽约，第IB卷，1980，第929页或《Chem.Ber.》83，559(1950)中描述的方法进行链缩短反应，具体地通过应用或改进在《有机合成》，第II卷，第314页中描述的方法，将醛糖的醛官能团转化成相应的羟基胺(例如在含水溶液中在如碳酸钠之类的碱存在下在温度20-50℃使用羟基胺盐酸盐)，然后在温度50-80℃下，在二氧化碳和如碳酸氢钠水溶液的碱和脂族醇(例如异丙醇)存在下与3，4-二硝基氟代苯反应，b)通过应用或改进在《科学》(science)，220，949(1983)中描述的方法由相应的烯丙醇制备，具体地在钛(IV)配合物如异丙醇钛(IV)配合物与旋光纯的酒石酸二烷基酯(例如酒石酸二乙酯)存在下使用过氧化氢叔丁基，接着苯硫代酚钠、在乙酸酐中的对氯过苯甲酸和二异丙基氢化铝相继作用。式(XIII)所示的糖的立体异构体可以是具有6个碳原子的醛糖立体异构体；优选使用的是D-葡萄糖、D-古洛糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖、L-葡萄糖、L-甘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ｒ↓［１］代表下述链的立体异构体形态： －（ＣＨＯＨ）↓［３］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ （Ⅱ） 和 或者Ｒ↓［２］代表氢原子和Ｒ↓［３］代表下述链的立体异构体形态： －ＣＨ↓［２］－（ＣＨＯＨ）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ （Ⅲ） 或者Ｒ↓［２］代表下述链的立体异构体形态： －（ＣＨＯＨ）↓［３］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ （Ⅱ） 或 －ＣＨ↓［２］－（ＣＨＯＨ）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯＲ （Ⅲ） 和Ｒ↓［３］代表氢原子 以及 Ｒ代表基团－（Ａｌｋ）↓［ｉ］－（Ｃｙｃｌｏａｌｋ）， 其中： Ａｌｋ代表烷基， Ｃｙｃｌｏａｌｋ代表环烷基， ｉ等于０或１； 以及它们的立体异构体、它们与无机酸或有机酸的盐。

【技术特征摘要】
FR 1999-1-11 99/001861.一种通式(I)的化合物， 式中R1代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氢原子和R3代表下述链的立体异构体形态-CH3-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)或者R2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)或-CH2(CHOH)2-CH2-O-COR(III)和R3代表氢原子以及R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体、它们与无机酸或有机酸的盐。2.根据权利要求1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体，或它们与无机酸或有机酸的盐。3.根据权利要求1或2的具有下述通式的化合物， 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；及其与有机酸或的无机酸的盐。4.根据权利要求1～3中任一项的具有下述通式的化合物， 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；及其与有机酸或无机酸的盐。5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表环己基，i等于0或1；及其与有...

【专利技术属性】
技术研发人员：H布查德，A考默肯，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]