抑制磷酸二酯酶IV的1-氨基三唑并[4,3-α]喹唑啉-5酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）或（Ⅱ）的三唑并［４，３－ａ］喹唑啉－５－酮类化合物和／或－５－硫酮类化合物，其中（Ⅰ）和（Ⅱ）是３或４位氮上Ｒ基团的位置异构体。任选地，本发明专利技术还涉及其外消旋体、异构体和药学可接受盐。本发明专利技术进一步涉及其制备方法和含有所述衍生物的组合物。所述化合物用作磷酸二酯酶Ⅳ（ＰＤＥ－４）的抑制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮和/或-5-硫酮类化合物，其适于制备用于治疗属于使用磷酸二酯酶-4抑制剂的治疗领域的病症的医药产品。这些医药产品特别有效地用作抗炎剂、抗变应性剂、支气管扩张药、抗哮喘剂或TNFα抑制剂。本专利技术的技术背景环腺苷3’，5’-一磷酸(cAMP)是一种普遍存在的细胞内第二信使，其是第一信使(激素、神经递质或自体有效物质)和细胞功能性反应之间的中间体第一信使刺激负责cAMP合成的酶；依赖于有关的细胞，cAMP随后干涉多种机能代谢、收缩或分泌机能。当cAMP被环核苷酸磷酸二酯酶降解时其作用结束，该酶是催化其水解成为无活性腺苷5’-一磷酸的细胞内酶。在哺乳动物中已经区别出至少7种主要家族的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)，按照其结构、其动力学行为、其底物特异性或其对效应器的敏感性编号为1-7(Beavo J.A.等(1990)Trends Pharmacol.Sci.11，150-155.Beavo J.A.等(1994)Molecular Pharmacol.46 399-405)。PDE4酶对cAMP具有特异性。非特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物是已知化合物，它们可以抑制若干家族的酶。某些甲基黄嘌呤如茶碱就是这种情况。这些化合物具有低治疗指数，特别是因为其对多种存在于细胞而不是靶细胞内的PDE的作用。相反地，多种药理学试剂可以选择性地抑制某些家族的PDE减慢环核苷酸类化合物的水解，并由此只在其中发现了对该抑制剂敏感的PDE的细胞内其浓度提高。磷酸二酯酶4(PDE4)显示出特有的优点，这在多种组织内业已得到鉴定，包括中枢神经系统、心脏、血管内皮、血管平滑肌和气道、髓样细胞系和淋巴样细胞系。cAMP在参与炎症的细胞内的增加可以抑制其激活抑制肥大细胞、单核细胞、多形核嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中传递质的合成和释放，抑制多形核嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化和脱粒，抑制淋巴细胞的增殖和分化。由不同种类的白细胞如T淋巴细胞和多形核嗜酸性粒细胞产生的细胞因子，特别是TNF和白介素类细胞因子，在引发炎症临床表现中起重要作用，尤其是在呼吸道内对变应原的刺激的应答。此外，cAMP降低气道内平滑肌纤维的张力；PDE4抑制剂可以导致支气管松弛。慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是一种进展缓慢的慢性病变，其特征在于呼吸道的阻塞(与呼吸道的炎症和嗜中性粒细胞计数升高有关)。肺功能的损伤大部分是不可逆转的(尽管通过用支气管扩张药治疗可能有所改善)。慢性阻塞性肺部疾病的临床表现可以按照发病的严重性分为多种，从简单的非无能性慢性支气管炎到此类伴随慢性呼吸功能不全的高度无能性病症。患有慢性阻塞性肺部疾病的主要临床特征是慢性支气管炎和/或肺气肿(与呼吸道的炎症和/或嗜中性粒细胞计数升高有关)。在近些年中，选择性的第二代磷酸二酯酶-4抑制剂业已在慢性阻塞性肺部疾病的治疗中被建议作为可能有效的试剂(特别参见Doherty，Chemical Biology 1999，3466 473；Mohammed等，Anti-inflammatory & Immunodilatory Investigational Drugs1999 1(1)1-28；Schmidt等，Clinical and ExperimentalAllergy，29，增补2，99-109)。一种经口服途径起作用的PDE4抑制剂，阿立夫洛(Ariflo)已被建议用于慢性阻塞性肺部疾病的治疗(特别参见Nierman等，Am JRespir Crit Care Med 1998，157A413；Underwood等，Eur RespirJ 1998，1286s；Compton等，Am J Respir Crit Care Med1999，159A522)。另外参见Compton在“European RespiratorySociety”会议(1999年10月12日在马德里举行)上的口头报告，以及Torphy和Underwood在第四届有关炎症的国际会议(1999年6月27-30日在巴黎举行)上的口头报告。Ariflo目前正处于慢性阻塞性肺部疾病的治疗的III期临床试验的研究阶段。然而，应该指出Ariflo存在许多缺点。具体讲，已经有报导称在施用20mg的剂量作为一次性摄入后出现显著的不良反应，如恶心和呕吐(参见Murdoch等，Am J Respir Crit Care Med 1998，157A409)。不良反应在如此低剂量下的出现将会限制Ariflo的应用并且妨碍日用单剂量药物形式的使用，由此给患者带来不适。骨质疏松症是一种特征在于骨质减轻和骨骼结构丧失，因而会导致骨折的疾病。大量绝经后妇女患有这种疾病并且患者的数量在继续增长。存在两种不同类型的骨细胞成骨细胞，其参与骨形成；和破骨细胞，其在骨吸收中起作用。更具体地说，骨质是成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用的加和的结果。因此，抑制由破骨细胞引起的骨吸收的分子在骨质疏松症的治疗中有效。降钙素、二膦酸盐和相当可能的雌激素类化合物是对抗吸收的试剂并且应用在临床上。促进成骨细胞的骨形成作用的分子也构成在骨质疏松症的治疗中有前景的试剂(另外参见Yoshihiro等.Jpn.J.Pharmacolog.1999，79，477-483)。近年来为获得和开发出强效PDE4抑制剂业已进行了大量研究。其困难在于事实上许多潜在的PDE4抑制剂并非对其它家族的磷酸二酯酶没有活性。目前，PDE4抑制剂缺乏选择性是主要问题，致使通过cAMP调节的机能达到此程度。所以需要强有力的和选择性的PDE4抑制剂，即对属于其它家族的PDE类没有作用的抑制剂。欧洲专利EP0076199描述了具有下面通式的化合物 其中R和R’，可以相同或不同，表示H、卤素、C1-3烷基、烷氧基或硝基；Y表示烷基、C3-8环烷基、C2-4链烯基、芳基或芳烷基并且B表示(CH2)n，其中n＝1、2、3或CH(CH3)。这些化合物被建议用于治疗哮喘、支气管炎和变应性疾病。专利DDR 158549描述了具有下面通式的化合物 其中R1表示H、烷基或芳基；R2和R3表示H、烷基、卤素、OH、SH、O-烷基或S-烷基；R4表示H、烷基、卤代烷基、OH、SH、O-烷基、S-烷基、SO2-烷基、NH2、SCN、芳基或(CH2)nCOO烷基和n=0-2。这些化合物被建议用作利尿剂和抗过敏剂。在J.Prakt.Chem，1990，332(5)，629-39中，Ram等人描述了具有下式的化合物 这些化合物被建议用于治疗高血压。专利技术概述本专利技术涉及式I或II的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物 I和II是在3或4位氮上的R基团的位置异构体，其中-A1是O或S；-X1和X2，可以相同或不同，表示-氢、羟基、卤素、氨基、硝基、巯基、氰基或羧基，-低级烷基、低级烷氧基或-S(O)mR8，其中m是0、1或2和R8是低级烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，--CO-Q1-Q2-Q3，其中-Q1-是单价键、-O-、 其中p是可以在0-3范围内的整数和Z1是CH、N、O或S，-Q2-是a)-(CH2)q-，q等于0、1、2、3、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或Ⅱ的三唑并［４，３－ａ］喹唑啉－５－酮类化合物和／或－５－硫酮类化合物：＊＊＊Ⅰ和Ⅱ是在３或４位氮上的Ｒ基团的位置异构体，其中：－Ａ↓［１］是Ｏ或Ｓ；－Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］，可以相同或不同，表示：－氢、羟基、卤素 、氨基、硝基、巯基、氰基或羧基，－低级烷基、低级烷氧基或－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［８］，其中ｍ是０、１或２和Ｒ↓［８］是低级烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，－－ＣＯ－Ｑ↓［１］－Ｑ↓［２］－Ｑ↓［３］，其中：－Ｑ↓［１］－ 是单价键、－Ｏ－、－＊－，－＊－，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－，其中ｐ是可以在０－３范围内的整数和Ｚ↓［１］是ＣＨ、Ｎ、Ｏ或Ｓ，－Ｑ↓［２］－是：ａ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，ｑ等于０、１、２、３、或４，或ｂ） －（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ）↓［ｒ］－，ｒ等于２、３或４，和－Ｑ↓［３］－是：－Ｈ、－ＯＨ、低级烷氧基、－Ｏ－ＣＯ－Ｘ↓［３］、－ＮＨＸ↓［３］或＊＊＊其中Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］，可以相同或不同，表示低级烷基，Ｘ↓［３］ 和Ｘ↓［４］可以相连形成一个含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的环，－－ＮＨ－Ｒ↓［１］，其中Ｒ↓［１］表示低级烷基，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、低级烷氧基和－ＣＯ－Ｑ↓［１］－Ｑ↓［２］－Ｑ↓［３］的基团取代，或－ －ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］，其中可以相同或不同，表示低级烷基，其任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、低级烷氧基或－ＣＯ－Ｑ↓［１］－Ｑ↓［２］－Ｑ↓［３］的基团取代，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以相连形成一个含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的环并且任选地与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基和－ＣＯ－Ｑ↓［１］－Ｑ↓［２］－Ｑ↓［３］的基团取代；－Ｒ表示：－低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基炔基或２ －、３－或４－吡啶基烷基，该２－、３－或４－吡啶基烷基被低级烷基、低级烷氧基、＊＊＊羟基、卤素或氨基任选取代；其中：－ｎ是１－５的整数，－Ａｒ是含有５或６个原子的芳族环，所述的原子中包括０－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子， －Ｙ１、Ｙ２和Ｙ３，其可以相同或不同，表示：－氢、羟基、巯基、氨基、硝基、卤素、－ＮＨＲ↓［１］、－ＮＨＲ↓［２］Ｒ↓［３］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1999-4-28 99/053981.式I或II的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物 I和II是在3或4位氮上的R基团的位置异构体，其中-A1是O或S；-X1和X2，可以相同或不同，表示-氢、羟基、卤素、氨基、硝基、巯基、氰基或羧基，-低级烷基、低级烷氧基或-S(O)mR8，其中m是0、1或2和R8是低级烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，--CO-Q1-Q2-Q3，其中-Q1-是单价键、-O-、 其中p是可以在0-3范围内的整数和Z1是CH、N、O或S，-Q2-是a)-(CH2)q-，q等于0、1、2、3、或4，或b)-(CH2-CH2-O)r-，r等于2、3或4，和-Q3-是-H、-OH、低级烷氧基、-O-CO-X3、-NHX3或 其中X3和X4，可以相同或不同，表示低级烷基，X3和X4可以相连形成一个含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环，- -NH-R1，其中R1表示低级烷基，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、低级烷氧基和-CO-Q1-Q2-Q3的基团取代，或- -NR2R3，其中R2和R3，其中可以相同或不同，表示低级烷基，其任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、低级烷氧基或-CO-Q1-Q2-Q3的基团取代，R3和R4可以相连形成一个含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环并且任选地与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基和-CO-Q1-Q2-Q3的基团取代；- R表示-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基炔基或2-、3-或4-吡啶基烷基，该2-、3-或4-吡啶基烷基被低级烷基、低级烷氧基、 羟基、卤素或氨基任选取代；其中- n是1-5的整数，- Ar是含有5或6个原子的芳族环，所述的原子中包括0-3个选自O、S和N的杂原子，- Y1、Y2和Y3，其可以相同或不同，表示-氢、羟基、巯基、氨基、硝基、卤素、-NHR1、-NHR2R3、-(CH2)s-CN或-(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3，其中s是0-6的整数；-低级烷基、低级烷氧基或-S(O)mR8，其中m是0、1或2并且R8是低级烷基，其各自可以被一个或多个卤素原子任选取代；和-R4和R5表示-当R4和R5相同时是低级烷基；或，当R4和R5不同时为芳烷基、环烷基或环烷基烷基，-低级烷基，R4和R5可以相连形成含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和环或包括一个或多个双键的环并且被低级烷基、羟基或低级烷氧基任选取代，或与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基烷基或CO-Q1-Q2-Q3的基团取代，由此形成的环中的两个原子也可以构成另一个环的组成部分，所述的另一个环选自苯基或含有4-8个原子包括1-4个杂原子的杂芳基；及其任选的外消旋形式和异构形式，以及它们的药学可接受的盐。2.按照权利要求1的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，其中A1表示氧原子；X1表示氢原子和X2是卤素、氨基、低级烷基、羟基或-NHR1，R1定义如上；R表示-低级烷基、低级链烯基、芳基炔基或吡啶环上被低级烷基、卤素或羟基任选取代的2-、3-或4-吡啶基烷基； 其中- n是1-3的整数，- Y1、Y2和Y3分别表示氢原子或低级烷氧基，更特别是甲氧基，- Y1和Y2分别表示氢原子并且Y3表示低级烷氧基、氨基、NHR1、NR2R3、硝基、羟基或基团-(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3、基团(CH2)S-CN，其中S，Q1、Q2、Q3定义如上，或被一个或多个卤素原子任选取代的低级烷基；对于取代基Y3特别优选的位置是4位，或- Y1表示氢原子并且Y2和Y3可以相同或不同，表示羟基、卤素或低级烷氧基，或 其中-Ar定义如上；-Y1、Y2和Y3分别表示氢原子，或-Y1和Y2分别表示氢原子并且Y3是低级烷氧基或卤素；R4和R5表示-当R4和R5相同时是低级烷基；当R4和R5不同时为芳烷基、环烷基或环烷基烷基，-低级烷基，R4和R5可以相连形成含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和环或包括一个或多个双键的环并且被低级烷基、羟基或低级烷氧基任选取代，或与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基烷基或CO-Q1-Q2-Q3的基团取代，由此形成的环中的两个原子也可以构成另一个环的组成部分，所述的另一个环选自苯基或含有4-8个原子包括1-4个杂原子的杂芳基。3.按照权利要求1或2的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，其中X1表示氢原子，X2表示卤素、氨基、低级烷基、羟基或-NHR1基团；R表示 其中- n是1-3的整数，- Y1、Y2和Y3分别表示氢原子或低级烷氧基，更特别是甲氧基并且特别是3，4，5-三甲氧基，- Y1和Y2分别表示氢原子并且Y3表示低级烷氧基、氨基、NHR1、NR2R3、硝基或羟基，被一个或多个卤素原子任选取代的低级烷基、基团-(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3，其中s是0或1，Q1是O、-NH-或价键，Q2是-(CH2)q-，q等于0、1、2、3或4并且Q3是H、OH或-NX3X4，其中X3和X4定义如上，基团(CH2)s-CN，其中s是0或1；对于取代基Y3特别优选的位置是4位，或- Y1表示氢原子并且Y2和Y3可以相同或不同，表示羟基、卤素或低级烷氧基，或 其中-Ar1是含有6个原子的芳族环，其可以在2、3或4位且优选在3位含有氮原子；-Y1、Y2和Y3分别表示氢原子，或-Y1和Y2分别表示氢原子并且Y3是低级烷氧基或当Ar1不含有氮原子时是卤素；和R4和R5表示-当R4和R5相同时是低级烷基；当R4和R5不同时为芳烷基、环烷基或环烷基烷基，-低级烷基，R4和R5可以相连形成含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和环或包括一个或多个双键的环并且被低级烷基、羟基或低级烷氧基任选取代，或与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基烷基或CO-Q1-Q2-Q3的基团取代，由此形成的环中的两个原子也可以构成另一个环的组成部分，所述的另一个环选自苯基或含有4-8个原子包括1-4个杂原子的杂芳基。4.按照权利要求1-3任一项的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，其中-卤素选自F、Cl、Br和I，-低级烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链基团，-低级烷氧基是含有1-5碳原子的直链或支链基团，-低级烷硫基是含有1-5碳原子的直链或支链基团，-低级链烯基含有3-6个碳原子，-低级炔基含有3-6个碳原子，-2-、3-或4-吡啶基烷基中的烷基含有1-5个碳原子，-芳基含有5-8个原子，-芳烷基中的烷基含有1-6个碳原子，-环烷基含有3-8碳原子，-环烷基烷基中的烷基含有1-6个碳原子，-被一个或多个卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基选自基团-(CH2)p-CF3、-O-(CH2)p-CF3或-S-(CH2)p-CF3，其中p是0-3的整数。5.按照权利要求1的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，其中-A1是O或S；-X1和X2可以相同或不同，表示-氢、羟基、卤素、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基，-低级烷基、低级烷氧基或-S(O)mR8，其中m是0、1或2并且R8是低级烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代；-R表示 其中-n是1-5的整数，-Ar是含有5或6个原子包括0-3个选自O、S和N的杂原子的芳族环，-Y1、Y2和Y3可以相同或不同，表示-氢、羟基、巯基、氨基、NHR1、NR2R3、硝基、卤素、-(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3或(CH2)s-CN，其中s是0-6的整数；-低级烷基、低级烷氧基或-S(O)mR8，其中m是0、1或2并且R8是低级烷基，可分别任选地被一个或多个卤素原子取代；-R4和R5可以相同或不同，表示低级烷基，R4和R5可以相连形成含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和环或含有一个或多个双键的环并且任选地与低级烷基桥连、偕二烷基化或被一个或多个选自羟基、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基烷基和CO-Q1-Q2-Q3的基团取代。6.按照权利要求5的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，选自7-溴-1-二甲基氨基-4-((E)-3-吡啶-3-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-二甲基氨基-7-甲基-4-(3-吡啶-3-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(1-二甲基氨基-7-甲基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈7-溴-1-二甲基氨基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-甲基-4-(3-苯基烯丙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈1-氮杂环庚烷-1-基-7-甲基-4-吡啶-3-基甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-甲基-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈二甲基氨基-甲基-((E)-3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-(3，4-二甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮。7.按照权利要求1、2、3或4的三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物，选自1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3-苯基烯丙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-((E)-3-吡啶-3-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-吡啶-3-基甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-3-吡啶-3-基甲基-1-吡咯烷-1-基-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-烯丙基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-甲基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(2-氯苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3-氯苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-氯苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-溴苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-氟苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-氰基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(2-甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3-甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3，4-二氯苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3，4-二甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(2-吡啶基甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3-吡啶基甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(4-吡啶基甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(2-苯乙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(3-苯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-(2-氧代-苯乙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮5-[(1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]4-基)乙酰基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯7-氯-4-吡啶-3-基甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-4-(4-氯苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-(4-氟苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-(3，4-二甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-4-(3-吡啶基甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-[3-(4-氯苯基)烯丙基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-[3-(4-甲氧基苯基)烯丙基卜4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-((E)-3-吡啶-3-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-4-(3-吡啶-4-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(4-甲基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(4-氯苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(4-氟苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮3-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈4-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈4-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯7-溴-4-(4-硝基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)乙酸苯基酯7-溴-4-(4-羟基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-溴-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3，5-二甲氧基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-吡咯烷-1-基-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮[4-(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸1-(吡咯烷-1-基)-7-溴-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3-苯基烯丙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-[3-(4-甲氧基苯基)烯丙基]-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3-吡啶-3-基烯丙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-((E)-3-吡啶-4-基烯丙基]-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3，5-二甲基异噁唑-3-基甲基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-环戊基甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-丁基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-吡咯烷-1-基-4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(2-羟乙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(2-二乙基氨基乙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-丙-2-炔基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(2-苯氧基乙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(2-苯基次磺酰基乙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮(7-溴-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基)苯基乙酸甲酯4-(7-溴-5-氧代-1-哌啶-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈7-溴-4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(哌啶-1-基)-7-溴-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-4-(3-吡啶-3-基烯丙基)-1-硫代吗啉-4-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-(4-甲基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈7-溴-1-二甲基氨基-4-(4-羟基苄基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯[4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸[4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙腈7-溴-1-二甲基氨基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-(4-吡啶-4-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-丙-2-炔基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-1-二甲基氨基-4-(3-苯基丙-2-炔基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-1-二甲基氨基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基)苯基乙酸甲酯1-氮杂环庚烷-1-基-7-甲基-4-吡啶-3-基甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-甲基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-甲基-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-甲基-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯[4-(7-甲基-5-氧代-1-吡咯烷-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸7-甲基-4-吡啶-3-基甲基-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-甲基-4-(3-苯基烯丙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮[4-(7-甲基-5-氧代-1-硫代吗啉-4-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸7-甲基-4-(3-吡啶-3-基烯丙基)-1-硫代吗啉-4-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(1-二甲基氨基-7-甲基-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苄腈[4-(二甲基氨基甲基-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸1-二甲基氨基-7-甲基-4-((E)-3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-二甲基氨基-7-甲基-4-(3-吡啶-3-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-二甲基氨基-7-甲基-4-(3-吡啶-4-基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-8-甲基-4-(3-苯基烯丙基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮(4-氰基苄基)二甲基氨基氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-羟基-4-((E)-3-苯基烯丙基)-1-吡咯烷-1-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-3-(3-苯基烯丙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮3-烯丙基-1-氮杂环庚烷-1-基-7-氯-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-苄基-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-氯-3-(4-甲基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3-氯苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-氯苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-溴苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-氟苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-氰基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(2-甲氧基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3-甲氧基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3，4-二氯苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3-吡啶基甲基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(2-苯基乙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-(3-苯基丙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-氯-3-(2-氧代-2-苯乙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮5-[(1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氯-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-3-基)乙酰基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-3-(4-氯苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-3-(4-氟苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-3-基甲基)苄腈1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮[4-(7-溴-5-氧代-1-全氢化氮杂-1-基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-4-基甲基)苯基]乙酸1-(氮杂环庚烷-1-基)-7-溴-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮1-氮杂环庚烷-1-基-7-溴-3-((E)-3-苯基烯丙基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-3-((E)-3-苯基烯丙基)-1-哌啶-1-基-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-3-(4-氯苄基)-1-(吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮7-溴-3-(4-氟苄基)-1-(吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉-5-酮4-(7-溴-5-氧代-1-(吡咯烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B高迪利勒，R拉维莱特，C安德里安杰拉，F布鲁扎德，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]