本发明专利技术提供特别用于治疗ＩＩ型糖尿病和其它与血糖控制不佳相关的疾病的化合物和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
糖尿病可分为两种临床综合征I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是一种慢性自身免疫疾病，特征是胰腺郎格罕氏岛(islets of Langerhans)中产生胰岛素的β细胞(以下称为“胰岛细胞(pancreatic islet cell或islet cell)”)大量丢失。随着这些细胞逐步被破坏，所分泌胰岛素的量减少，最终当分泌的量降到正常血糖(euglycemia)(正常血糖含量)所需的含量以下时，导致高血糖症(血液中异常高的葡萄糖含量)。虽然这一免疫反应的确切引发原因还不知道，但是I型糖尿病患者具有高含量的针对胰腺β细胞(在下文中称为“β细胞”)的抗体。然而，不是所有具有高含量的这些抗体的患者都发展I型糖尿病。 当肌肉、脂肪和肝细胞不能正常应答胰岛素时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这一应答失败(称为胰岛素抵抗)可归因于这些细胞上胰岛素受体的数目减少，或细胞内信号转导通路的功能异常，或两者。β细胞最初通过增加其胰岛素产出量来补偿这一胰岛素抵抗。随着时间进行，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖含量，表明向II型糖尿病发展(卡恩(Kahn SE)，美国医学杂志(Am J Med)(2000)108增刊6a，2S-8S)。 由于胰岛素抵抗和β细胞功能异常的联合病变，导致发生作为II型糖尿病特征的空腹高血糖。β细胞缺陷有两部分第一部分是基础胰岛素释放的升高(在低、非刺激性葡萄糖浓度存在下发生)，在肥胖、胰岛素抵抗糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到。第二部分是未能应答高血糖挑战将胰岛素释放增加到已升高的基础产出量以上。这一病变在糖尿病前期中不存在，且似乎界定从正常血糖的胰岛素抵抗状态到明显的糖尿病的转变。目前糖尿病没有治愈疗法。糖尿病的常规治疗非常有限，且集中于努力控制血糖含量以使并发症降到最低或得以延迟。目前的治疗不是靶向胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向从β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类、艾塞那肽(exanatide))。磺酰脲类和通过使β细胞去极化而起作用的其它化合物引起与循环葡萄糖含量无关的胰岛素分泌，因此具有低血糖症副作用。一种获得批准的药物百泌达(Byetta)(艾塞那肽)，虽然仅在高葡萄糖存在下才刺激胰岛素分泌，但不可口服使用且必须注射。加鲁维亚(Januvia)(西他列汀(sitagliptin))是另一种最近获得批准的药物，其增加肠促胰岛素(incretin)激素的血液含量，肠促胰岛素激素可增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的效应。然而，克鲁维亚和其它二肽基肽酶IV抑制剂也可能影响其它激素和肽的组织含量，且这一扩展效应的长期后果尚未得到充分研究。对以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的口服药物的需要尚未得到满足。 进行性胰岛素抵抗和分泌胰岛素的胰腺β细胞的丢失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通常通过增加β细胞的胰岛素分泌来补偿。然而，β细胞功能和质量的丧失导致胰岛素功能不全和糖尿病(卡恩(Kahn BB)，细胞(Cell)92593-596，1998；卡瓦汉(Cavaghan MK)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)106329-333，2000；莱提耶(Saltiel AR)，细胞(Cell)104517-529，2001；普莱特奇(Prentki M)和诺兰(Nolan CJ)临床研究杂志(J Clin Invest)1161802-1812.(2006)；和卡恩(Kahn SE)，临床内分泌学与代谢杂志(J Clin Endicrinol Metab)864047-4058，2001)。高血糖症进一步加速β细胞功能的降低(英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS Group)，美国医学协会期刊(JAMA)2812005-2012，1999；李维(Levy J)等人，糖尿病医学(Diabetes Med)15290-296，1998；和周(Zhou YP)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)278513 16-23，2003)。等位变异与II型糖尿病风险增加相关的数种基因在β细胞中被选择性表达(贝尔(Bell GI)和普隆斯基(Polonsky KS)，自然(Nature)414788-791(2001)；(Saxena R)等人，科学(Science.)(2007)4月26日；和瓦格杜斯坦少镀(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遗传学(Nature Genetics)(2007)4月26日)。 胰岛β细胞的胰岛素分泌由增加的血糖含量引发。葡萄糖主要通过β细胞和肝选择性转运蛋白GLUT2而吸收进β细胞中(少伦(Thorens B)，分子膜生物学(Mol Membr Biol)2001年10-12月；18(4)265-73)。葡萄糖一旦位于细胞内部，就被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是β细胞中的主要葡萄糖传感器，因为其催化葡萄糖代谢的不可逆限速步骤(玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)，现代糖尿病报告(Curr Diab Rep)2005年6月；5(3)171-6)。由葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸盐的速率取决于β细胞周围的葡萄糖浓度，且因此这一酶使血液中葡萄糖含量与细胞的葡萄糖氧化总速率之间建立直接关系。葡萄糖激酶的突变导致人类的葡萄糖依赖性胰岛素分泌异常，进一步给出证据证明这一己糖激酶家族成员在对葡萄糖的胰岛反应中发挥关键作用(吉隆(Gloyn AL)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2005年4月8日；280(14)14105-13，2005年1月25日电子版)。葡萄糖激酶的小分子活化剂增强胰岛素分泌且可提供在糖尿病中治疗性利用这一酶的作用的途径(古汀(Guertin KR)和格林姆斯比(Grimsby J)现代医学化学(Curr Med Chem)2006；13(15)1839-43；和玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes)2006年1月；55(1)1-12)。经由糖酵解和线粒体氧化磷酸化进行的葡萄糖代谢最终产生ATP，且β细胞中所产生的ATP的量直接与β细胞所暴露的葡萄糖的浓度相关。 在较高葡萄糖存在下所出现的ATP与ADP高比率使得Kir6.2通道经由与通道复合物的SUR1亚单位相互作用而封闭。β细胞质膜上这些通道的封闭使膜去极化和随后使电压依赖性钙通道(VDCC)活化(雅斯科(Ashcroft FM)和规伊伯(Gribble FM)，糖尿病(Diabetologia)42903-919，1999；和圣诺(Seino S)，生理学评论年鉴(Annu Rev Physiol)61337-362，1999)。钙离子进入以及从细胞内贮存物释放钙引发胰岛素颗粒的外排(exocytosis)，结果是胰岛素分泌进入血流中。诸如磺酰脲类和格列奈类(metaglitinides)等封闭Kir6.2通道的药剂(伦德尔(Rendell M)，药物(Drugs)2004；64(12)1339-58；和勃列克尔(Bl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｘ、Ｙ和Ｚ各自独立地选自由Ｎ和Ｃ（Ｒ↑［３］）组成的群组； 下标ｒ是０、１、２或３； 下标ｓ是０、１、２或３，且ｒ＋ｓ的和≤４； 下标ｑ是０、１、２、３或４； Ｌ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中下标ｎ是２、３或４，且至少一个ＣＨ↓［２］任选地被Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ↑［５］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］置换，且其余任何ＣＨ↓［２］任选地经一个或两个选自由卤基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基和Ｃ↓［１－４］独立地选自由以下组成的群组：Ｈ、卤基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基和－ＯＲ↑［ａ］； Ｒ↑［４］选自由以下组成的群组：Ｈ、卤基、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］经取代烷基； Ｒ↑［５］选自由以下组成的群组：Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］和－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ａ］； Ｒ↑［６］各自独立地选自由以下组成的群组：Ｈ、卤基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］经取代烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＳＲ↑［ａ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］ＳＲ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｂ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、４到７元杂环基、芳基和５到１０元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选地经１到４个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＳＲ↑［ａ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马靖原，克里斯多夫J拉巴特，宋建高，陈新，伊马德纳沙希比，赵祖春，阿龙诺瓦克，施东芳，程鹏，朱严，艾莉森墨菲，
申请(专利权)人：麦它波莱克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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