一种治疗睡眠障碍的化合物在制药中的用途制造技术

其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐（例如任选以一水合物形式的Ｎ，Ｎ－二甲基－１－［１－（４－氯苯基）环丁基］－３－甲基丁胺盐酸盐）在治疗包括睡眠呼吸暂停和打鼾的睡眠障碍中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗睡眠障碍如睡眠呼吸暂停和打鼾的方法。睡眠呼吸暂停的患者当他们睡眠时经历瞬时的呼吸停止的发作。当这种紊乱呼吸与上呼吸道阻塞有关时，它被称为阻塞性睡眠呼吸暂停。如果呼吸暂停的原因是由于一些神经性的机制引起时，则称为中枢性睡眠呼吸暂停(见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第31版，1545页)。虽然已经采用几种药物对付这种疾病，但仍然需要一种更有效的、副作用更小的治疗方法。按照本专利技术，提供一种方法治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停和打鼾，在该方法中给予需要的人治疗有效量的式I化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体， 其中R1和R2独立为H或甲基。术语睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停、打鼾、夜晚睡眠差导致的白天瞌睡以及本领域技术人员所熟知的其它睡眠障碍，认为夜晚睡眠差是出现事故，特别是公路事故的重要原因。在一个优选方面，本专利技术提供一种治疗睡眠呼吸暂停的方法。式I化合物的有利之处在于，比常规的治疗相比，它们可以被用来提供更高的疗效和更小的副作用。一个优选的式I化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。该盐酸盐的一个优选形式为它的一水合物。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐的制备和在治疗抑郁中的用途描述于英国专利说明书2098602中。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗帕金森氏病中的用途描述于公开的PCT申请WO88/06444中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗大脑功能疾病中的用途描述于美国专利4939175中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐在治疗肥胖中的用途描述于公开的PCT申请WO90/06110。该化合物的一个特别优选形式为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物(西布曲明盐酸盐)，其被描述于欧洲专利号230742中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在改善具有缺损的葡萄糖耐受性的人或非胰岛素依赖糖尿病患者的葡萄糖耐受性中的用途描述于公开的PCT申请WO95/20949中。本领域的技术人员应该理解式I化合物含有一个手性中心。当式I化合物含有一个单一的手性中心时，它可以存在两个对映异构体形式。本专利技术包括使用单独的对映体或对映体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法可解析对映体，例如形成可以分离的非对映异构盐或复合物，如通过结晶作用分离；通过形成可以分离的非对映异构衍生物，如通过结晶作用、气-液色谱法或液相色谱法分离；一种对映体与对映异构的特殊试剂的选择性反应，例如酶氧化或还原反应，随后分离修饰的或未修饰的对映体；或在手性环境中通过气-液色谱法或液相色谱法分离，如在手性载体上如带有一个结合的手性配位体的硅胶或在手性溶剂的存在下分离。应该明白，用上述的分离方法中的一种将所需要的对映体转化为另一个化学实体，下一步要求释放出所需要的对映异构形式。或者，通过不对称合成，使用任选的活性试剂、底物、催化剂或溶剂可以合成特定的对映体，或通过不对称转变将一个对映体转化为另一个对映体合成特定的对映体。式I的优选化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺，包括它们的外消旋体、单独的对映体和混合物，及其药学上可接受的盐。可以通过对映体选择性的合成方法由任选的活性前体制备单独的对映体，或通过解析可以按照以上描述制备的外消旋化合物制备单独的对映体。式I的仲胺的对映体也可以通过以下方法制备，首先制备相应的伯胺的外消旋体，将后者解析为单独的对映体，然后用描述于英国专利说明书2098602的方法将旋光纯的伯胺对映体转化为所需的仲胺。式I化合物的具体实例为(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。或其药学上可接受的盐。在每种情况下皆优选盐酸盐，但游离碱和其它药学上可接受的盐也是适宜的。可以以任何已知的药用剂型给予式I化合物。所给予的化合物的量将取决于许多因素，包括患者的年龄、疾病的严重性和患者过去的医疗史，并且所给予的化合物的量总是在主治医师的合理决定权范围内，但是一般设计所给予化合物的剂量在每天0.1到50mg，优选1到30mg的范围内，可一次或多次给药。口服剂型为本专利技术使用的优选组合物并且这些剂型为此类给药方式的已知药用剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂和水或油悬浮液。在制备这些组合物时使用的赋形剂为药剂师领域所熟悉的赋形剂。可以从活性化合物与如磷酸钙的填充剂、如玉米淀粉的崩解剂、如硬脂酸镁的润滑剂、如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂以及其它本领域已知的任选成分的混合物制备片剂，如通过已知的方法将该混合物压制成片。如果需要，可以用已知的方法和赋形剂将所述片剂包衣，所述包衣可以包括例如使用苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的肠溶包衣。可以用本领域技术人员已知的方法配制片剂以便持续地释放出本专利技术的化合物。如果需要，可以用已知的方法给此类片剂提供肠溶包衣，如通过使用苯二甲酸醋酸纤维素包衣。类似地，可以用已知的方法制备含有活性化合物(加有或未加有赋形剂)的胶囊剂，例如硬或软明胶胶囊并且，如果需要，可以用已知的方法提供肠溶包衣。可以用已知的方法配制胶囊的内容物以便持续地释放出活性化合物。片剂和胶囊剂每片或每粒常规含有1到50mg，优选含有10mg或15mg的活性化合物。例如，其它口服给药的剂型包括在无毒性的悬浮剂如羧甲基纤维素钠的存在下、在含水媒介中含有活性化合物的水性悬浮液和在适宜的植物油如花生油中含有本专利技术化合物的油悬浮液。可以将所述活性化合物与或不与添加的赋形剂配制成颗粒剂。患者可以直接摄入该颗粒剂或在摄入前将其加入到适宜的液体载体(如水)中。所述颗粒剂可以含有崩解剂，例如由一种酸与一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物(effervescent couple)对以便促进在液体媒介中的分散。可以将治疗性的式I活性化合物配制成为一种患者可以保留在口腔中的组合物以便通过口腔粘膜给予该活性化合物。适宜直肠给药的剂型为此类给药方式的已知药用剂型，如含有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。适宜胃肠外给药的剂型为此类给药方式的已知药用剂型，如在适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。适宜局部给药的剂型可以包含一种基质，为了透皮给予所述化合物，将本专利技术的药用活性化合物分散在基质中以便该化合物保持与皮肤接触。可以通过使药用活性化合物与一种局部媒介物如矿物油、凡士林和/或一种蜡如石蜡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗包括睡眠呼吸暂停和打鼾的睡眠障碍的方法，该方法包括给予需要的人治疗有效量的式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基。

【技术特征摘要】
US 1999-3-19 60/1251851.一种治疗包括睡眠呼吸暂停和打鼾的睡眠障碍的方法，该方法包括给予需要的人治疗有效量的式I化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体， 其中R1和R2独立为H或甲基。2.权利要求1要求的方法，其中所述睡眠障碍为睡眠呼吸暂停。3.权利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。4.权利要求3要求的方法，其中所述式I化合物为一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。5.权利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物选自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺。或其药学上可接受的盐。6.式I化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐在生产治疗睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停和打鼾的药物中的用途， 其中R1和R2独立为H或甲基。7.权利要求6要求的用途，其中所述药物用于治疗睡眠呼吸暂停。8.权利要求6要求的用途，其中所述式I化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。9.权利要求8要求的用途，其中所述式I化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物。10.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC奇塔姆，DJ希尔，CM门德尔，TB西顿，SP维恩斯泰恩，A塞弗，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]