一种布格替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种布格替尼的制备方法，包括以下反应过程：以3,3‑二甲氧基丙酸为原料，与氯化亚砜反应，制得中间体II，与2‑(二甲基亚膦酰基)苯胺在三乙胺下经酰化反应制得中间体III，与硫脲在强碱条件下缩合，制得中间体IV，与碳酸二甲酯在无机碱和相转移催化剂作用下，回流反应制得中间体V，在酸性条件下与N‑氯代丁二酰亚胺反应制得中间体VI，通过氧化剂氧化制得中间体VII，与2‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑1‑哌啶基]‑苯胺在有机碱作用下制得布格替尼；本发明专利技术的制备方法所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，路线新颖，合成路线短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成，尤其涉及一种布格替尼的制备方法。

技术介绍

1、布格替尼（brigatinib），化学名为为5-氯-n2-［4-［( 4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基］-2-甲氧基苯基］-n4-［2-(二甲基亚膦酰)苯基］-2，4-嘧啶二胺，是由ariad阿里阿德制药公司原研的一种口服二代酪氨酸激酶抑制剂, 用于非小细胞肺癌的治疗, 此外还可以用于纤维肉瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤等的治疗。brigatinib是一种多靶点抑制剂，作用靶点包括alk、ros1、flt3、egfr。brigatinib主要通过与alk受体进行结合，阻止癌细胞的增殖，对多种激酶具有高度选择性。 2016年8月首次经美国fda 批准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌，商品名安伯瑞（alunbrig）。

2、布格替尼其合成方法主要有以下几种：

3、方案一：2-硝基-5-氟苯甲醚为起始原料, 与4-(n-甲基哌嗪基)哌啶亲核取代，硝基还原，胍基化反应，环合，缩合，氯代制得。如专利cn105061506。该路线收率低，浓硝酸的使用环境污染大，氰化胺毒性大，因此本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种布格替尼的制备方法，其特征在于：包括以下反应过程：

2.根据权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：所述第一步的反应中，3,3-二甲氧基丙酸与氯化亚砜按照摩尔比1:1.05~2反应，室温反应，反应时间3-5小时合成3,3-二甲氧基丙酰氯，反应结束后不经处理, 直接进行下步反应；

3.根据权利要求2所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：所述第二步的反应中，3,3-二甲氧基丙酰氯与2-(二甲基亚膦酰基)苯胺按照摩尔比1:0.95~0.9反应，三乙胺加入量为1.3~1.5当量，反应溶剂与第一步的反应溶剂相同；

4.根据权利要求1所述的布格替尼...

【技术特征摘要】

1.一种布格替尼的制备方法，其特征在于：包括以下反应过程：

2.根据权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：所述第一步的反应中，3,3-二甲氧基丙酸与氯化亚砜按照摩尔比1:1.05~2反应，室温反应，反应时间3-5小时合成3,3-二甲氧基丙酰氯，反应结束后不经处理, 直接进行下步反应；

3.根据权利要求2所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：所述第二步的反应中，3,3-二甲氧基丙酰氯与2-(二甲基亚膦酰基)苯胺按照摩尔比1:0.95~0.9反应，三乙胺加入量为1.3~1.5当量，反应溶剂与第一步的反应溶剂相同；

4.根据权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：所述第三步反应中，n-（2-(二甲基亚磷酰基)苯基）-3.3-二甲氧基丙酰胺与硫脲按照摩尔比1:1~1.05反应；

5.根据权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚文瑾，
申请(专利权)人：江苏工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：