甲壳多糖及其衍生物制备纳米粒药物载体的方法技术

本发明专利技术涉及生物制药技术，具体是指天然甲壳多糖及其衍生物为主要原料，制备纳米粒药物载体的方法。十多年前国内外就开始药物载体的研究工作，近几年纳米粒药物载体，特别是固体脂质纳米粒的研究更是热点，迄今为止很多实验无法解决的问题是连续性大生产的问题，即原料成本过高而无法进行工业化生产，本发明专利技术历经四年多时间，解决了原料成本高、用其他方法制备时出现的颗粒机械强度差，粒径不均匀及化学试剂太多太昂贵等的问题，使大规模生产成为可能，且工艺相对简单，无污染，设备造价相对较低，同时，利用天然甲壳多糖及其衍生物作为制备的主要原料能大大降低药物合成的毒副作用，还能提高药物的协同效应。因此，该发明专利技术具有潜在的经济效益和社会效益。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药技术，具体是指天然甲壳多糖及其衍生物为主要原料，制备纳米粒药物载体的方法。
技术介绍
虽然早在十多年前，国外就开始研究药物载体，近年来，研究纳米粒药物载体，特别是固体脂质纳米粒的研究，更是一个新的研究热点，但是由于实验试剂昂贵，这些研究均停留在理论探讨，无法实现工业化生产。国外也有以壳聚糖为原料研究纳米粒药物载体的方法，但不是以固体脂质为实验方法，而是用化学法，从而出现纳米粒机械强度差，粒径不均匀等情况，同时化学试剂的高成本也影响了该方法实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有理论探讨方案中存在的问题，提供一种采用成本较低的天然原料即本专利技术的专利技术人，专利技术的专利号为95103377.8制备的材料，所用化学试剂种类少且用量也少的甲壳多糖及其衍生物制备纳米粒药物载体的方法，该方法能最大限度地减少合成物的毒性，又能实现连续性工业化生产，生产成本较低易推广应用。一种甲壳多糖及其衍生物制备纳米粒药物载体的方法，其特征在于本专利技术包括以下步骤及其工艺条件 步骤一甲壳多糖类脂物质的合成(1) 将经真空干燥与粉碎的物料甲壳多糖及其衍生物溶于酸性介质中至完全溶解，物料与酸性介质的比为1∶0.4～0.6，物料与水的比为1∶11～13；(2)按有机溶剂与物料溶解液体积比为1∶9～11，有机溶剂与脂肪酸类酯的重量比为9～11∶1；(3)微波反应制得甲壳多糖类脂物质。上述步骤中真空干燥的条件如下真空度为0.08MPa～-0.1MPa，真空干燥的温度为60～80℃，真空干燥的时间为8～10小时，粉碎至物料过1～2毫米孔筛；用于溶解粉碎物料的酸性介质是选自乙酸、盐酸、乳酸中的任意一种，用于溶解脂肪酸类脂的有机溶剂是指无水乙醇或氯仿，类脂质是指卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱；上述工艺过程中微波反应的微波功率为800～900瓦，反应控制在50～60％功率中；步骤二聚乙烯醇类脂物质的制备首先聚乙烯醇在碱液中浸泡18～24小时，聚乙烯醇与碱的重量比是1∶0.2，聚乙烯醇与水的重量比是1∶24，再用有机溶剂溶解类脂质，有机溶剂与聚乙烯醇碱液的体积比为1∶10，有机溶剂与类脂质重量比为10∶1，然后在高速搅拌下加入单硬脂酸山梨醇酐酯，加入量是聚乙烯醇重量的1.25％，搅拌10～15分钟，经微波反应10～15分钟，制成聚乙烯醇类脂物质； 步骤二中用于浸泡聚乙烯醇的碱液是指氢氧化钠，用于溶解类脂质的有机溶剂是指无水乙醇或氯仿，类脂质可以是大豆磷脂、维生素E、胆固醇，三种类脂质中任选二种，每两种类脂质的重量比为1∶1；上述工艺过程中微波反应的微波功率为800～900瓦，反应控制在50～60％功率中；步骤三纳米粒药物载体的制备将甲壳多糖类脂物质和聚乙烯醇类脂物质混合，加入山梨醇和磷脂酰胆碱的混和物，山梨醇与磷脂酰胆碱的重量比为4～4.5∶1，类脂质混合物与山梨醇磷脂酰胆碱的重量比为1∶0.03～0.06，高速搅拌10～15分钟，制成均一、稳定的乳状胶液；步骤四高压均质(1)有机介质与乳状胶液的体积比为1∶9～11，水与乳状胶液的体积比为1.5～2.5∶1；(2)分散介质与乳状胶液的重量比为1∶3900～4100；(3)搅拌反应30～40分钟，在80～100MPa压力的高压均质机均质5～10次，制成药物载体胶体溶液，在-40℃～-70℃的低温下冷冻16～19小时，真空干燥48～72小时制成白色粉末状纳米粒药物载体。步骤四中真空干燥的条件是真空度为0.006～0.008MPa，真空干燥的温度为-60℃～-80℃，真空干燥的时间为48～72小时； 所用的有机介质选自丙酮、异丙醇、乙醚中的任意一种，所用分散介质选自吐温-80、卞泽-78、普郎尼克F68中的任意一种。本专利技术与现有技术相比有如下突出的优点(1)现有技术纳米粒药物载体是以化学合成物或昂贵的天然物质为主要原料，本专利技术也是以天然原料为主，而甲壳多糖及其衍生物的原料资源丰富、易得、成本低。(2)本专利技术生产成本低，最关键的是本专利技术采用了高压均质法代替了传统的其它方法，最大突出的优点是所用化学试剂少，降低了合成物的有毒性。本专利技术又可进行连续性大生产，克服了现有技术中采用其他方法时因配套试剂造价太高而不能应用于工业化大生产。(3)采用本专利技术制备的天然药物载体，制备药物时，可帮助药物发挥药效，且有一定保健作用。(4)本专利技术工艺相对简单，无污染；设备造价相对低，易于工业化及进一步推广应用，经济效益和社会效益前景好。具体实施例方式实施例1采用专利技术专利95103377.8专利技术的甲壳多糖及其衍生物为原料，在真空度为0.09MPa、温度为70℃条件下真空干燥8小时，经高速粉碎机粉碎至过20美国目筛。称取4克样品，溶解于50毫升浓度为20％的乙酸溶液中，用1000转/分的速度搅拌，至完全溶解；加入5毫升用无水乙醇溶解的含0.5毫克二棕榈酰磷脂酰胆碱，用10000转/分的高速搅拌机搅拌10分钟，在微波功率850瓦，反应时控制在55％功率中的微波反应器中反应15分钟，制成甲壳多糖类脂物质。称取分子量为1750±50的聚乙烯醇2克，用0.2N氢氧化钠50毫升浸泡24小时，加入用5毫升无水乙醇溶解的大豆磷脂0.5克、维生素E0.5毫升，再加入单硬脂酸山梨醇酐酯25毫克，用10000转/分的高速搅拌机搅拌15分钟，在微波功率850瓦的微波反应器中反应10分钟，反应时控制在55％功率中，制成聚乙烯醇类脂物质。将甲壳多糖类脂物质与聚乙烯醇类脂物质混合，并加入山梨醇4.3克和磷脂酰胆碱1克，用10000转/分的高速搅拌机搅拌10分钟，制成均一、稳定的乳状胶液。随后，加入5％丙酮200毫升，吐温-80 25毫克，1000转/分速度下搅拌30分钟，在100MPa压力下的高压均质机均质10次，即制成甲壳多糖及其衍生物纳米粒药物载体胶体溶液。在-60℃迅速冷冻16小时，真空干燥58小时，制成白色粉末状纳米粒药物载体。实施例2采用专利技术专利95103377.8专利技术的甲壳多糖及其衍生物为原料，在真空度为0.08MPa、温度为60℃条件下真空干燥9小时，经高速粉碎机粉碎至过20美国目筛。称取4克样品，溶解于50毫升浓度为20％的乙酸溶液中，用1000转/分的速度搅拌，至完全溶解；加入5毫升用无水乙醇溶解的含0.5毫克二棕榈酰磷脂酰胆碱，用10000转/分的高速搅拌机搅拌10分钟，在微波功率850瓦，反应时控制在55％功率中的微波反应器中反应15分钟，制成甲壳多糖类脂物质。称取分子量为1750±50的聚乙烯醇2克，用0.2N氢氧化钠50毫升浸泡18小时，加入用5毫升无水乙醇溶解的大豆磷脂0.5克、维生素E0.5毫升，再加入单硬脂酸山梨醇酐酯25毫克，用10000转/分的高速搅拌机搅拌15分钟，在微波功率850瓦的微波反应器中反应10分钟，反应时控制在55％功率中，制成聚乙烯醇类脂物质。将甲壳多糖类脂物质与聚乙烯醇类脂物质混合，并加入山梨醇4.3克和磷脂酰胆碱1克，用10000转/分的高速搅拌机搅拌10分钟，制成均一、稳定的乳状胶液。随后，按甲壳多糖比胰岛素20∶1的重量比，溶解于10毫升5％盐酸溶液，其中胰岛素生物活性度为25单位/毫克，并在5000转/分速度搅拌下将其缓慢加入已制备的乳状胶体中，反应后，加入浓度为5％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲壳多糖及其衍生物制备纳米粒药物载体的方法，其特征在于本专利技术包括以下步骤及其工艺条件：步骤一： 甲壳多糖类脂物质的合成（１） 将经真空干燥与粉碎的物料甲壳多糖及其衍生物溶于酸性介质中至完全溶解，物料∶酸性介质＝１∶０．４～０．６ ，物料∶水＝１∶１１～１３；（２） 按有机溶剂与物料溶解液体积比为１∶９～１１，有机溶剂与脂肪酸类酯的重量比为９～１１∶１；（３） 微波反应制得甲壳多糖类脂物质；步骤二： 聚乙烯醇类脂物质的制备聚乙烯醇在碱液中浸泡１８～２４ 小时，聚乙烯醇与碱的重量比是１∶０．２，聚乙烯醇与水的重量比是１∶２４，用有机溶剂溶解类脂质，有机溶剂与聚乙烯醇碱液的体积比为１∶１０，有机溶剂与类脂质重量比为１０∶１，在高速搅拌下加入单硬脂酸山梨醇酐酯，加入量是聚乙烯醇重量的１．２５％，搅拌１０～１５分钟，经微波反应１０～１５分钟，制成聚乙烯醇类脂物质；步骤三： 纳米粒药物载体的制备将甲壳多糖类脂物质和聚乙烯醇类脂物质混合，加入二者重量比４～４．５∶１的山梨醇和磷脂酰胆碱，类脂质混合物与山梨醇磷脂酰胆碱的重量比为１ ∶０．０３～０．０６，高速搅拌１０～１５分钟，制成均一、稳定的乳状胶液；步骤四： 高压均质（１） 有机介质与乳状胶液的体积比为１∶９～１１，水与乳状胶液的体积比为１．５～２．５∶１；（２） 分散介质与乳状胶液的重量比为１∶３９０ ０～４１００；（３） 搅拌反应３０～４０分钟，在８０～１００ＭＰａ压力的高压均质机均质５～１０次，制成药物载体胶体溶液，在－４０℃～－７０℃的低温下冷冻１６～１９小时，真空干燥４８～７２小时制成白色粉末状纳米粒药物载体。...

【技术特征摘要】
1.一种甲壳多糖及其衍生物制备纳米粒药物载体的方法，其特征在于本发明包括以下步骤及其工艺条件步骤一甲壳多糖类脂物质的合成(1)将经真空干燥与粉碎的物料甲壳多糖及其衍生物溶于酸性介质中至完全溶解，物料∶酸性介质＝1∶0.4～0.6，物料∶水＝1∶11～13；(2)按有机溶剂与物料溶解液体积比为1∶9～11，有机溶剂与脂肪酸类酯的重量比为9～11∶1；(3)微波反应制得甲壳多糖类脂物质；步骤二聚乙烯醇类脂物质的制备聚乙烯醇在碱液中浸泡18～24小时，聚乙烯醇与碱的重量比是1∶0.2，聚乙烯醇与水的重量比是1∶24，用有机溶剂溶解类脂质，有机溶剂与聚乙烯醇碱液的体积比为1∶10，有机溶剂与类脂质重量比为10∶1，在高速搅拌下加入单硬脂酸山梨醇酐酯，加入量是聚乙烯醇重量的1.25％，搅拌10～15分钟，经微波反应10～15分钟，制成聚乙烯醇类脂物质；步骤三纳米粒药物载体的制备将甲壳多糖类脂物质和聚乙烯醇类脂物质混合，加入二者重量比4～4.5∶1的山梨醇和磷脂酰胆碱，类脂质混合物与山梨醇磷脂酰胆碱的重量比为1∶0.03～0.06，高速搅拌10～15分钟，制成均一、稳定的乳状胶液；步骤四高压均质(1)有机介质与乳状胶液的体积比为1∶9～11，水与乳状胶液的体积比为1.5～2.5∶1；(2)分散介质与乳状胶液的重量比为1∶3900～4100；(3)搅拌反应30...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈松伟，
申请(专利权)人：陈松伟，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]