PERK抑制剂HC-5404与抗PD-1抗体和/或抗血管生成剂组合用于治疗癌症制造技术

本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症(例如实体瘤)的方法。本公开还提供了激活有需要的受试者(例如患有癌症的受试者)的免疫系统的方法。本文所描述的方法通常包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及免疫疗法(例如，抗PD‑1抗体)和/或抗血管生成剂(例如，VEGFR‑TKI)。(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、癌症是世界范围死亡的主要原因，2020年导致近1000万人死亡(世界卫生组织)。靶向疗法和免疫疗法通过大幅改善预后拓宽了癌症治疗的视野。然而，肿瘤复发、耐药性和药物不耐受仍然是癌症管理的主要挑战(wang等人, “drug resistance and combatingdrug resistance in cancer,” cancer drug resistance, 2019, 2(2): 141-160;chakraborty等人, “the difficulties in cancer treatment”ecancermedicalscience, 2012, 6:ed16)。癌症表现为肿瘤细胞的广泛增殖，这需要功能良好的蛋白质机制(waczak等人, 2019)。内质网(er)在调节肿瘤细胞所需的蛋白质折叠、合成和成熟、维持肿瘤稳态方面起着至关重要的作用(yoo等人, 2017)。未折叠蛋白在er腔中的积累会激活三条主要通路：1)perk，2)肌醇需求酶-1α(ire1α)和3)激活转录因子6(atf6)—一起称为未折叠蛋白反本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.激活有需要的受试者的免疫系统的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物

2.激活患有癌症的受试者的免疫系统的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法抑制髓系来源的抑制性细胞(MDSC)的活性。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法增加T细胞和NK细胞向肿瘤中的浸润。

5.权利要求4所述的方法，其中所述肿瘤选自膀胱癌、鳞状细胞头颈癌、Merkel细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和神经...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.激活有需要的受试者的免疫系统的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物

2.激活患有癌症的受试者的免疫系统的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法抑制髓系来源的抑制性细胞(mdsc)的活性。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法增加t细胞和nk细胞向肿瘤中的浸润。

5.权利要求4所述的方法，其中所述肿瘤选自膀胱癌、鳞状细胞头颈癌、merkel细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和神经内分泌癌。

6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法增加引流淋巴结中的树突状细胞的频率。

7.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物

8.权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

9.权利要求2-4和6-8中任一项所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、鳞状细胞头颈癌、merkel细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和神经内分泌癌。

10.权利要求2-4、6和7中任一项所述的方法，其中所述癌症是液体瘤。

11.权利要求2-4、6、7和10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自经典型霍奇金淋巴瘤、原发性胸腺纵隔淋巴瘤、多发性骨髓瘤和选自非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的b细胞恶性肿瘤。

12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体选自派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗。

13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是派姆单抗。

14.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是纳武单抗。

15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的抗pd-1抗体每日一次施用。

16.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的抗pd-1抗体每日两次施用。

17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述治疗有效量的抗pd-1抗体同时施用。

18.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述治疗有效量的抗pd-1抗体顺序施用。

19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐以约22 mg至约451 mg的量每日两次施用。

20.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐以约177 mg至约900 mg的量每日两次施用。

21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐口服施用。

22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐以胶囊的形式施用。

23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者中1型干扰素受体(infar1)的肿瘤细胞表达。

24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者中infar1的外周血单核细胞表面表达。

25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者中钙网蛋白的肿瘤细胞表达。

26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者中infar1的多形核髓系来源的抑制性细胞(mdsc)和/或肿瘤相关巨噬细胞(tam)表达。

27.权利要求1-26中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者中pd-l1的tam表达。

28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者的肿瘤中cd8 t细胞和/或nk细胞的浸润。

29.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中相对于接受安慰剂、所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或所述治疗有效量的抗pd-1抗体的所述受试者，所述方法增加所述受试者的肿瘤引流淋巴结中t细胞上cd69的表达。

30.权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者中mdsc的抑制活性。

31.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞频率。

32.权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的cd4 t细胞上的ki67、gzmb和记忆表型标志物。

33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为所述式(i)化合物的药学上可接受的盐施用。

34.权利要求33所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是半富马酸盐。

35.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物：

36.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物：

37.权利要求36所述的方法，其中所述受试者对所述抗癌疗法具有抵抗性或具有获得抵抗性。

38.权利要求36所述的方法，其中所述抗癌疗法选自：施用免疫治疗剂、化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、抗血管生成剂或其组合；放射疗法；手术；及其组合。

39.权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述治疗有效量的抗血管生成剂同时施用。

40.权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述治疗有效量的抗血管生成剂顺序施用。

41.权利要求35-40中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的抗血管生成剂每日向所述受试者施用。

42.权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的抗血管生成剂每日一次向所述受试者施用。

43.权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的抗血管生成剂每日两次向所述受试者施用。

44.权利要求35-43中任一项所述的方法，其中相对于单独施用治疗有效量的所述抗血管生成剂，施用治疗有效量的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的所述抗血管生成剂降低所述受试者的p-perk水平。

45.权利要求35-43中任一项所述的方法，其中相对于单独施用治疗有效量的所述抗血管生成剂，施用治疗有效量的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的所述抗血管生成剂增加所述受试者的atf4水平。

46.权利要求35-43中任一项所述的方法，其中相对于单独施用治疗有效量的所述抗血管生成剂，施用治疗有效量的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的所述抗血管生成剂调节未折叠蛋白反应(upr)的激活。

47.在接受治疗有效量的抗血管生成剂疗法的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物：

48.权利要求47所述的方法，其中所述受试者对所述抗血管生成剂疗法具有抵抗性或具有获得抵抗性。

49.权利要求35-48中任一项所述的方法，其中相对于单独施用治疗有效量的所述抗血管生成剂，施用治疗有效量的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐降低所述受试者的p-perk水平。

50.权利要求35-48中任一项所述的方法，其中相对于单独施用治疗有效量的所述抗血管生成剂，施用治疗有效量的所述式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·博斯，J·德瑞斯，D·苏尔古拉泽，M·斯托克斯，M·J·马尔维希尔，V·卡尔沃维达尔，
申请(专利权)人：希伯塞尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：