三唑并吡啶化合物的制备方法技术

本公开属于药物化学技术领域，具体涉及用于制备具有PHD抑制作用且可用于治疗或预防由EPO等的产生减少引起的疾病的三唑并吡啶化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本公开属于药物化学，涉及用于制备具有phd抑制作用且可用于治疗或预防由epo等的产生减少引起的疾病的三唑并吡啶化合物的方法，更具体而言，涉及用于制备恩那度司他(2-({[7-羟基-5-(2-苯基乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶]-8-基羰基}氨基)乙酸)的方法。

技术介绍

1、肾性贫血主要由促红细胞生成素(epo)减少所致，同时与造血物质缺乏、炎症、氧化应激，尿毒症毒素累积等因素有关。研究发现，hif-phi抑制脯氨酰羟化酶的结构域可以稳定缺氧诱导因子，通过增加内源性促红细胞生成素生成、改善铁的吸收、下调铁调素水平来促进红细胞的合成，进而治疗贫血。

2、恩那度司他是新一代缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)药物，目前该药已在日本上市，该药物对hif靶点的调控更加合理适度，刺激生成的内源性epo(促红细胞生成素)更贴近生理浓度，具有用药依从性好、药物相互作用风险低、给药方便等优势。恩那度司他(式i-1-a化合物)的化学名称为2-({[7-羟基-5-(2-苯基乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶]-8-基羰基}氨本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式V的制备方法，所述方法包括：

2.一种式I化合物的制备方法，所述方法包括：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一在路易斯酸催化下在溶剂中进行；所述步骤一中的温度为20～100℃，优选为50～60℃；所述步骤一中的所述式II化合物与所述式III化合物的摩尔比(mol/mol)为1：2.0～6.0，优选为1：2.0～2.5；所述步骤一中使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMAc)、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基异丁基酮(MIBK)中的一种或多种，优选为乙腈；所述步骤...

【技术特征摘要】

1.一种式v的制备方法，所述方法包括：

2.一种式i化合物的制备方法，所述方法包括：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一在路易斯酸催化下在溶剂中进行；所述步骤一中的温度为20～100℃，优选为50～60℃；所述步骤一中的所述式ii化合物与所述式iii化合物的摩尔比(mol/mol)为1：2.0～6.0，优选为1：2.0～2.5；所述步骤一中使用的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmac)、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基异丁基酮(mibk)中的一种或多种，优选为乙腈；所述步骤一中使用的所述溶剂与所述式ii化合物的质量比(w/w)为1：5.0～20.0，优选为1：5.0～6.0。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中使用的碱性水溶液由碱形成，所述碱选自氢氧化钠(naoh)、氢氧化钾(koh)、氢氧化锂(lioh)、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、二异丙基乙基胺(dipea)中的一种或多种，优选为naoh；所述步骤二中使用的所述碱性水溶液与所述式iv化合物的投料质量比(w/w)为1：2.0～6.0，优选为1：2.0～2.5；所述步骤二中使用的所述碱性水溶液的摩尔浓度为2n～5n，优选为4n；所述步骤二中的水解温度为20～90℃，优选为20～40℃；所述步骤二中的脱羧温度为50～90℃，优选为70℃。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中使用的酸性水溶液由酸形成，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或多种，优选为盐酸；所述步骤二中的所述式iv化合物与所述酸性水溶液的质量比(w/w)...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治，张占涛，李书彬，高自良，高永宏，范传文，田振平，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：