一种阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿哌沙班的制备方法，以甲氧基乙酸乙酯为原料，与丙酮酸乙酯经羟醛缩合制得中间体II，与1,2‑二氯乙烷进行烷基化反应，制得中间体III，与4‑甲氧基苯肼经吡唑合成反应制得中间体IV，与4‑硝基苯胺经烷基化反应，制得中间体V，经过酯基水解制得中间体VI，在缩合剂存在下，分子内酰胺化制得中间体VII，进行硝基还原，制得中间体VIII，与5‑溴戊酰氯在缚酸剂作用下进行酰胺化，在强碱作用下进一步分子内烷基化反应，制得中间体IX，加入叔丁基过氧化氢和氨水，在碘催化下经氧化酰胺化制得阿哌沙班；本发明专利技术原料价格便宜易得，易实现工业化，产品纯度高，无危险工艺，设备简单，路线新颖，合成路线短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成，尤其涉及一种阿哌沙班的制备方法。

技术介绍

1、阿哌沙班(1)( apixaban，商品名: eliquis) , 化学名为1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酰胺是由bristol-myers squibb（百时美施贵宝全球生物制药公司）开发的一款口服、高选择性凝血因子xa抑制剂，该药主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。

2、阿哌沙班七合成方法主要有以下四种：

3、方案一：以4-硝基苯胺为原料，与5-氯戊酰氯经酰胺化，烷基化反应，氯代，胺烷基化，硝基还原，与5-氯戊酰氯经酰胺化、烷基化，然后与（2z）-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合-消除反应，最后酰胺化制得阿哌沙班。如专利cn101967145，该方案原料易得，价格便宜，但是反应中用两次用到氢化钠，工艺危险，同时反应中用到五氯化磷，对设备要求高，限制了工艺生产，方案一的合成路线如路线1所示。

4、路线1：

<本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述制备方法的反应过程包括：

2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step1的反应中，甲氧基乙酸乙酯与丙酮酸乙酯按照摩尔比1:1.05反应，反应在回流条件下进行；

3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step2的反应中，5-甲氧基乙酰丙酮酸乙酯与1,2-二氯乙烷的投料比为1:1.05，反应在回流条件下反应；

4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step3的反应中的酸采用盐酸、乙酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸。

5.根据权利要求1所述的...

【技术特征摘要】

1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述制备方法的反应过程包括：

2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step1的反应中，甲氧基乙酸乙酯与丙酮酸乙酯按照摩尔比1:1.05反应，反应在回流条件下进行；

3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step2的反应中，5-甲氧基乙酰丙酮酸乙酯与1,2-二氯乙烷的投料比为1:1.05，反应在回流条件下反应；

4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step3的反应中的酸采用盐酸、乙酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸。

5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述step4的反应中加入nai作为催化剂；

6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚文瑾，
申请(专利权)人：江苏工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：