【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本申请涉及小分子-药物缀合物(或“化合物”)、药物组合物、其制备方法、以及其用于治疗、预防或控制人类和其它哺乳动物中的疾病和病况(包括过度增殖性病症，诸如癌症)的用途。
技术实现思路
1、本文提供包括一个或多个具有治疗活性(例如细胞毒性或免疫刺激活性)的活性剂(即，有效负载)的化合物，所述活性剂经由一个或多个连接单元缀合至一个或多个目标蛋白结合剂、优选小分子结合剂。本文所提供的化合物可包括一个或多个酶促可裂解肽连接子，其使得有效负载能够于肿瘤微环境中靶向释放。肽连接子可例如由中性粒细胞弹性蛋白酶(一种中性粒细胞分泌的蛋白酶)裂解，特别是响应于炎症和/或疾病。中性粒细胞弹性蛋白酶可在肿瘤微环境中过表达，从而提供细胞毒性有效负载至肿瘤的位点特异性递送。根据本专利技术使用的特定优点为细胞渗透性有效负载，其在释放于肿瘤微环境中时可穿透病变细胞(例如肿瘤细胞)，从而产生细胞毒性/抗肿瘤效果。
2、化合物可包括经由连接子缀合的一个或多个(例如一个、两个等)有效负载和/或一个...
【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VII)的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)或式(III)的结构：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由组织蛋白酶B、豆荚蛋白或中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其具有式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)或式(vii)的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ii)或式(iii)的结构：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由组织蛋白酶b、豆荚蛋白或中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各t为：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为微管蛋白聚合抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、激酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、微管抑制剂或免疫调节剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为喜树碱或喜树碱衍生物、澳瑞他汀或澳瑞他汀衍生物、纺锤体驱动蛋白抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂、toll样受体激动剂、表皮生长因子受体抑制剂或紫杉烷。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各p独立地选自由以下组成的组：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为：
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
14.一种化合物，其具有式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)或式(vii)的结构：
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ii)或式(iii)的结构：
16.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为澳瑞他汀、纺锤体驱动蛋白抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂、toll样受体7和/或8激动剂、表皮生长因子受体抑制剂或紫杉烷。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述澳瑞他汀为澳瑞他汀e、单甲基澳瑞他汀e、或其衍生物；并且其中所述紫杉烷为紫杉醇或其衍生物。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由组织蛋白酶b、豆荚蛋白或中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
21.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
22.根据权利要求14至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为：
23.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
24.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r21为氢或-ch3；且sil为-(nh-(crd2)1-4-co*；其中各rd独立地为氢或-ch3；且*表示与p的键。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中sil为其中*表示与p的键。
26.根据权利要求14至24中任一项所述的化合物，其中p为：
27.根据权利要求14至24中任一项所述的化合物，其中各t为前列腺特异性膜抗原结合剂、碳酸酐酶9结合剂、成纤维细胞活化蛋白结合剂、叶酸受体结合剂、热休克蛋白90结合剂、αvβ6整合素结合剂或αvβ3整合素结合剂。
28.根据权利要求14至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为：
29.根据权利要求14至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
30.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iv)、式(v)或式(vii)的结构：
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各t为前列腺特异性膜抗原结合剂、碳酸酐酶9结合剂、成纤维细胞活化蛋白结合剂、叶酸受体结合剂、热休克蛋白90结合剂、αvβ6整合素结合剂或αvβ3整合素结合剂。
32.根据权利要求30或31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各p为微管蛋白聚合抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、激酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、微管抑制剂或免疫调节剂。
33.根据权利要求30或31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为喜树碱或喜树碱衍生物、澳瑞他汀或澳瑞他汀衍生物、纺锤体驱动蛋白抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂、toll样受体激动剂、表皮生长因子受体抑制剂或紫杉烷。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由组织蛋白酶b、豆荚蛋白或中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各可裂解肽连接子由中性粒细胞弹性蛋白酶裂解。
36.根据权利要求30至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
37.根据权利要求30至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各p为：
38.根据权利要求30至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各t为：
39.根据权利要求30至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a1包括氨基酸(例如赖氨酸、谷氨酰胺或谷氨酸)，其中所述氨基酸与各l2和l3形成键，任选地经由c1-12烷基或c1-12杂烷基连接臂桥接。
40.根据权利要求30至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a2包括一个或两个氨基酸(例如赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、或其组合)，其中所述氨基酸与各l2和l3形成键，任选地经由c1-12亚烷基或c1-12亚杂烷基连接臂桥接。
41.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：HG·勒珍，B·斯特尔特路德维格，马雷克·维德曼，AS·雷布斯托克，T·肖姆伯，
申请(专利权)人：HG·勒珍，
类型：发明
国别省市：
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