作为MGLU7受体负别构调节剂的新的双环[1,2,4]三唑酮衍生物制造技术

本申请涉及式(I)化合物，其中P、Q、A、B、m、n和R1根据式(I)中所限定；所述化合物是代谢型谷氨酸受体亚型7(mGlu7)的负别构调节剂，并且可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经系统、耳和精神障碍以及其中涉及代谢型受体亚型mGlu7的疾病。本申请还涉及包含这样的化合物的药物组合物，制备这样的化合物和这样的组合物的方法，以及这样的化合物用于预防或治疗神经系统、耳和精神障碍和疾病(其中涉及mGlu7)的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(central nervous system，cns)中的主要氨基酸递质(transmitter)。谷氨酸与许多生理功能，学习和记忆、感官知觉、突触可塑性的发育、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节相关。此外，谷氨酸处于数种不同的神经系统和精神疾病的中心，这些疾病之中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。

2、谷氨酸通过激活以下来介导突触的神经传递：离子通道型谷氨酸受体通道(ionotropic glutamate receptor，iglur)，nmda，ampa和红藻氨酸受体，其负责快速的兴奋性传导(nakanishi et al.(1998)brain res.rev.,26:230-235)。

3、另外，谷氨酸激活具有调节作用的代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamatereceptor，mglur)，其有助于突触效力的微调(niswender&conn(2010)ann.rev.pharmacol.toxicol.50:295-322)。与iglur相反，mg本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.具有式(I)的化合物：

2.具有式(I)的根据权利要求1所述的化合物，其中P表示下式的杂芳基：

3.具有式(I)的根据权利要求1或2所述的化合物，其中：

4.具有式(I)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：(A)m的环烷基、杂环、芳基和杂芳基环体系选自以下的组：氮杂环丁烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氧戊环基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.具有式(i)的化合物：

2.具有式(i)的根据权利要求1所述的化合物，其中p表示下式的杂芳基：

3.具有式(i)的根据权利要求1或2所述的化合物，其中：

4.具有式(i)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：(a)m的环烷基、杂环、芳基和杂芳基环体系选自以下的组：氮杂环丁烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氧戊环基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉酮基、咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啉基、异噻唑基、异唑烷基、异唑啉基、异唑基、吗啉基、萘基、萘啶基、二唑基、唑烷基、唑啉基、唑酮基、唑并哒嗪基、唑并吡啶基、唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶酮基、哌啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑酮基、噻唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代萘基、硫代吡喃基、三唑啉基、三嗪基、三唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基和环辛烯基，并且所述环体系的每个环任选地独立地被1至4个取代基r2、r3、r4或r5取代。

5.具有式(i)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：(b)n的环烷基、杂环、芳基和杂芳基环体系选自以下的组：氮杂环丁烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氧戊环基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉酮基、咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啉基、异噻唑基、异唑烷基、异唑啉基、异唑基、吗啉基、萘基、萘啶基、二唑基、唑烷基、唑啉基、唑酮基、唑并哒嗪基、唑并吡啶基、唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶酮基、哌啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑酮基、噻唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代萘基、硫代吡喃基、三唑啉基、三嗪基、三唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基和环辛烯基，并且所述环体系的每个环任选地独立地被1至4个取代基r6、r7、r8或r9取代。

6.具有式(i)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8或r9的环烷基、杂环、芳基和杂芳基环体系选自以下的组：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氧戊环基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉酮基、咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啉基、异噻唑基、异唑烷基、异唑啉基、异唑基、吗啉基、萘基、萘啶基、二唑基、唑烷基、唑啉基、唑酮基、唑并哒嗪基、唑并吡啶基、唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶酮基、哌啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑酮基、噻唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代萘基、硫代吡喃基、三唑啉基、三嗪基、三唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基和环辛烯基，并且所述环体系的每个环任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代：氢、卤素、-cn、硝基、-(c1-c6)烷基、-(c0-c6)亚烷基-o-(c0-c6)烷基和-(c0-c6)亚烷基-n-((c0-c6)烷基)2。

7.具有式(i)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中r1是氢。

8.具有式(i)的根据任一前述权利要求所述的化合物，其中(a)m或(a)m中的每一个独立地选自以下的组：氢、卤素、-cn、-oh、-cf3和任选地经取代的选自以下的组的基团：-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-(c3-c7)环烷基、-(c1-c6)氰基烷基、芳基、杂环、-(c0-c6)亚烷基-or2、-o-(c2-c6)亚烷基-or2、-o-(c2-c6)亚烷基-nr2r3、-nr2-(c2-c6)亚烷基-nr3r4、-(c0-c6)亚烷基-s(＝o)2-r2、-(c0-c6)亚烷基-nr2r3、-(c0-c6)亚烷基-s(＝o)2nr2r3、-(c0-c6)亚烷基-c(＝o)-nr2r3、-(c0-c6)亚烷基-nr2c(＝o)-r3、-(c0-c6)亚烷基-c(＝o)-or2、-(c0-c6)亚烷基-c(＝o)-r2和-c(＝o)-(c1-c6)亚烷基-nr2-c(＝o)-or3。

9.具有式(i)的根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：让劳伦特·帕帕林，让菲利普·罗谢，弗洛里斯·彼得鲁斯·约翰内斯·西奥多罗斯·鲁特耶斯，弗里克·简·扬森，弗洛里安·马丁·齐尔克，
申请(专利权)人：纽罗斯特瑞克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：