本发明专利技术披露了用于合成Ｎ－（４－氟苄基）－Ｎ－（１－甲基哌啶－４－基）－Ｎ’－（４－（２－甲基丙氧基）苯基甲基）脲的方法。在此还披露了Ｎ－（４－氟苄基）－Ｎ－（１－甲基哌啶－４－基）－Ｎ’－（４－（２－甲基丙氧基）苯基甲基）脲的半酒石酸盐以及用于获得这种盐的方法。进一步披露了Ｎ－（４－氟苄基）－Ｎ－（１－甲基哌啶－４－基）－Ｎ’－（４－（２－甲基丙氧基）苯基甲基）脲及其半酒石酸盐的不同晶型，包括不同的多晶型以及溶剂化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及药物和化学领域。更具体地，本专利技术涉及^(4-氟节基)-^(1_甲基哌啶-4-基)-N' -(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲、它的酒石酸盐、以及多晶型，以及它们的合成和用途。 相关领域的i兑明 WO 01/66521描述了 N-氮杂环烷基_N_芳烷基脲类和羧酸酰胺类，它们构成了 有效抑制单胺受体(包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体)活性的一类新型的化合物。WO 01/66521其全文通过引用结合在此。可使用此类化合物的疾病病况的例子包括但不限于， 神经精神性疾病(如精神分裂症以及相关的特发性精神病)、抑郁症、焦虑、睡眠障碍、食欲 障碍、情感障碍(如严重抑郁症、双相性精神障碍、具有精神病特征的抑郁症以及图雷特氏 综合征。其它有益的治疗可以是药物诱发的精神病以及帕金森病的副作用以及继发于神经 退行性障碍(如阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病)的精神病、高血压、偏头痛、血管痉挛、局部 缺血以及不同的血栓性病症(包括心肌梗死、血栓性中风或缺血性中风、特发性血小板减 少性紫癜以及血栓性血小板减少性紫癜以及周围血管疾病)的初级治疗和二级预防。 专利技术概述 本专利技术披露的一个实施方案包括制备N- (1-甲基哌啶-4-基)-N- (4-氟代苯基甲 基)-N' -(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型C的方法，该方法包括将有 机溶剂脱气，将N-(l-甲基哌啶_4-基)-^(4-氟代苯基甲基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基) 苯基甲基)脲的酒石酸盐悬浮在该溶剂中，并且在基本上无氧气的环境中搅拌该悬浮液。 在一个实施方案中，该有机溶剂是甲基乙基酮。在一个实施方案中，该有机溶剂是四氢呋喃 或丙酮。在一个实施方案中，所述搅拌是在惰性气体的条件下进行的。在一个实施方案中， 该惰性气体是氮气或氩气。在一个实施方案中，将N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯 基甲基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐在溶剂中进行的悬浮包括将 N-(l-甲基哌啶-4-基)-^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的 酒石酸盐的晶型A悬浮在该溶剂中。 本专利技术披露的另一个实施方案包括N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基 甲基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型，其中颗粒大小是5至4200 m。在一个实施方案中，该晶型中大约90%的颗粒所具有的颗粒大小是大约55 m或 更小。在一个实施方案中，该晶型中大约50^的颗粒所具有的颗粒大小是大约30iim或更 小。在一个实施方案中，该晶型中大约10%的颗粒所具有的颗粒大小是大约lOym或更小。 在一个实施方案中，该晶型是晶型C。 本专利技术披露的另一个实施方案包括获得N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代 苯基甲基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型的方法，其中颗粒 大小是5至200 ii m，所述方法包括对固体的N-(l-甲基哌啶-4-基)_N_(4_氟代苯基甲 基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐进行研磨。 本专利技术披露的另一个实施方案包括合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯 基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的方法，包括使4-羟基苯甲醛与异丁基 溴在碘化钾以及碳酸钾的存在下进行反应以产生4-异丁氧基苯甲醛，使4-异丁氧基苯甲 醛与约1. 5当量NH2OH进行反应以产生4-异丁氧基苯甲醛后，使4-异丁氧基苯甲醛后与 H2在拉尼镍以及从大约13至大约16当量的NH3的存在下进行反应以产生(4-异丁氧基苯 基)甲氨基乙酸盐，使(4-异丁氧基苯基)甲氨基乙酸盐与大约30X的NaOH进行反应并且 用甲苯进行萃取以产生(4-异丁氧基苯基)甲胺，使(4-异丁氧基苯基)甲胺与HC1以及 C0C12在甲苯的存在下进行反应以产生1-异丁氧基_4-(异氰酰甲基)苯，并且使1-异丁 氧基_4-(异氰酰甲基)苯与N- (4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺进行反应以产生N- (1-甲 基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲。在一个实施方案中，这种方法的产物包括按重量计大约0. 2%的杂质1 : 杂质l 。在一个实施方案中，该产物包括按重量计大约0. 1%的杂质2 在一个实施方案中，该产物基本上不包括杂质2 。 本专利技术披露的另一个实施方案包括合成^(4-氟苄基)-1_甲基哌啶-4-胺的方 法，包括使N-甲基哌啶酮与4-氟苄胺在4以及碳载钯的存在下进行反应。 本专利技术披露的另一个实施方案包括合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基 甲基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的方法，该方法包括使N-(l-甲 基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲与酒石酸在乙醇的存在下进行反应。 本专利技术披露的另 一 个实施方案包括固体产物，其包含N-(l-甲基哌 啶-4-基)_^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶 型C以及按重量计小于约0. 2%的杂质1 : H杂质l 本专利技术披露的另 一 个实施方案包括固体产物，其包含N-(l-甲基哌 啶-4-基)_^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶 型C以及按重量计小于约0. 1%的杂质2 : 0 啶_4-在一个实施方案中，该产物基本上不包括杂质2。 附图简要说明附图说明图1是式I的游离碱化合物的晶型Y的X射线粉末衍射图。 图2是式IV的化合物的晶型A的X射线粉末衍射图。 图3是式IV的化合物的晶型B的X射线粉末衍射图。 图4是式IV的化合物的晶型C的X射线粉末衍射图。 图5是式IV的化合物的晶型D的X射线粉末衍射图。 图6是式IV的化合物的晶型E的X射线粉末衍射图。 图7是式IV的化合物的晶型F的X射线粉末衍射图。 优选实施方案的详细说明一种有用的N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲是式I的N-(4-氟苄基)-N-(l-甲基哌 基)-N' -(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲6B尿 —个实施方案是合成具有式(I)的化合物的方法，包括使式II的化合物((4_氟节基)-(l-甲基哌啶-4-基)胺)(n) 与式III的化合物(4_(2-甲基丙氧基)苯基甲基-异氰酸酯)进行反应 (III) 在一个实施方案中，每当量4- (2-甲基丙氧基)苯基甲基-异氰酸酯使用大约0. 9 至约1. 1当量的(4-氟苄基)-(1_甲基哌啶-4-基)胺。在一些实施方案中，将得到的式I 的化合物从反应混合物中分离。在一个实施方案中，在反应之后加入形成盐的酸。所形成 的盐可以通过去除溶剂、沉淀作用，或去除溶剂和沉淀作用二者并举而被分离，之后在碱性 水性条件下通过在两相系统中溶解于有机溶剂而释放式I的化合物，并且将式I的化合物 从该有机溶液中分离出来。在优选的实施方案中，在反应中，每当量4-(2-甲基丙氧基)苯 基甲基-异氰酸酯使用大约1.0当量的(4-氟节基)-(1_甲基哌啶-4-基)胺。该反应可 以在作为催化剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备Ｎ－（１－甲基哌啶－４－基）－Ｎ－（４－氟代苯基甲基）－Ｎ’－（４－（２－甲基丙氧基）苯基甲基）脲的酒石酸盐的晶型Ｃ的方法，该方法包括： 将有机溶剂脱气； 将Ｎ－（１－甲基哌啶－４－基）－Ｎ－（４－氟代苯基甲基）－Ｎ’－（４－（２－甲基丙氧基）苯基甲基）脲的酒石酸盐悬浮在该溶剂中；并且 在基本无氧的环境中搅拌该悬浮液。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：博拉格玛托尔夫，纳塔利施林格，米克尔B蒂格森，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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