吡唑类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及某些是ｐ－３８ＭＰＡ激酶抑制剂的式（Ⅰ）的吡唑类衍生物，含有它们的药物组合物、其应用方法和制备这些化合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些抑制p38 MAP激酶的吡唑衍生物，含有它们的药物组合物、其应用方法和制备这些化合物的方法。背景信息和相关内容TNF和IL-1业已在许多慢性炎症和自身免疫性疾病相关的病理过程中成为核心参与者。IL-1涉及介导或恶化疾病，如类风湿性关节炎((参见，Arend，W.P.Arthritis & Rheumatism 38(2)151-160，(1995))、骨关节炎、骨吸收、中毒性休克综合症、结核病、动脉粥样硬化、糖尿病、何杰金氏病、(参见，Benharroch，D.等.Euro.Cytokine Network7(1)51-57)和阿尔茨海默病。已经发现过度或失调的TNF生产参与介导或恶化疾病，如类风湿性关节炎((参见，Maini，R.N.等APMIS.105(4)257-263，(1997)；Feldmann，M.，J.of the Royal College of Physicians of London30(6)560-570，(1996)；Lorenz，H.M.等J.of Immunology 156(4)1646-1653，(1996))、骨关节炎、脊椎炎、脓毒症、脓毒性休克((参见，Abraham，E.等JAMA.277(19)1531-1538，(1997)、成人呼吸窘迫综合征、哮喘((参见，Shah，A.等.Clin.& Exp.Allergy 1038-1044，(1995)和Lassalle，P.等Clin.& Exp.Immunol.94(1)105-110，(1993))、骨吸收病、热病((参见，Cooper，A.L.等Am.J.of Physiology 267(6 Pt.2)1431-1436))、脑脊髓炎、脱髓鞘作用((参见，Klindert，W.E.等J.ofNeuroimmunol.72(2)163-168，(1997))和牙周疾病。IL-1和TNF受体拮抗剂的临床试验显示，阻断这些细胞因子通过其受体发出信号的能力可以在人体中明显改善炎性疾病。所以，这些炎症细胞因子的调控被认为是一种最有效的阻断慢性炎症并具有阳性治疗效果的策略。p38 MAP激酶也表现出在TNF和IL-1的翻译控制中起重要作用，而且参与这些分子的生物化学信号((参见，Lee，J.C.等.Nature.372(6508)739-46，(1994))。结合p38 MAP的化合物可以有效抑制骨吸收、炎症以及其他免疫和基于炎症的病变。p38 MAP激酶的特征及其在TNF和IL-1的生物合成中的核心作用使这种激酶在由这些细胞因子所介导疾病的治疗中引人注目。所以，人们希望提供p38 MAP激酶抑制剂，并且因而得到一种对抗促炎细胞因子如TNF和IL-1介导的疾病的方法。本专利技术满足了这个及其相关需要。专利技术概述在第一个方面中，本专利技术提供选自式(I)表示的化合物组的化合物 其中R1是氢或酰基；R2是氢或烷基；A是芳基或杂芳基环；B是芳基或杂芳基环；R3选自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰基氨基；(c)任选取代的杂环基；(d)任选取代的芳基或杂芳基；(e)含杂原子烷基；(f)含杂原子烯基；(g)含杂原子炔基；(h)含杂原子烷氧基；(i)含杂原子烷基氨基；(j)任选取代的杂环基烷基；(k)任选取代的杂环基烯基；(l)任选取代的杂环基炔基；(m)任选取代的环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基或杂环氧基；(n)任选取代的杂环基烷基氨基；(o)任选取代的杂环基烷基羰基；(p)含杂原子烷基羰基；(q)任选取代的环烷基氨基；(r)-NHSO2R6，其中R6是烷基、含杂原子烷基或任选取代的杂环基烷基；(s)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(t)-Y-(烯基)-R9，其中Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0-2的整数)；和R9是氰基、任选取代杂芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任选取代的杂环，R11是烷基，并且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(u)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地是氢、烷基或羟基；或R20和R21一起为-(CH2)n-，其中n是2或3，且R22是氢或烷基；(v)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，和R23和R24彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(w)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、烷基、含杂原子烷基或任选取代杂环基烷基，或R25和R26与它们相连的氮一起构成任选取代的杂环基环；(x)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，和R27是烷基、含杂原子烷基、任选取代环烷基、任选取代的杂环基烷基；或-NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(y)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任选地被烷基、卤素、羟基或氨基取代；(z)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；(aa)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，并且R30、R31和R32彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(bb)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)(cc)杂芳基亚烯基或杂芳基亚炔基；(dd)X-(亚烷基)CH[(CR′R″)mOR40][(CR′R″)nOR40]，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)p-(其中p是0至2的整数)；R40是酰基；C(O)OR41(其中R41是氢、烷基或环烷基)；C(O)ONR41R42(其中R41定义如上且R42是氢或烷基)；或C(O)NR41R42(其中R41和R42定义如上)；R′和R″独立地是氢或烷基；而且m和n独立地是0至3的整数，条件是m和n不同时为0；(ee)X-(亚烷基)-CH(OH)CH2NHR50，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；和R50是C(O)OR51和C(O)NR51R52(其中R51是氢、烷基或环烷基且R52是氢或烷基)；和(ff)X-(亚烷基)-CH(NR50)-CH2OH，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；和R50是C(O)OR51和C(O)NR50R52(其中R51是氢、烷基或环烷基且R52是氢或烷基)；R4选自(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羟基；R5选自(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)卤代烷基；(e)硫代烷基；(f)羟基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)含杂原子烷基；(k)任选取代杂环；(l)任选取代杂环基烷基；(m)任选取代杂环基烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺酰基、一烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；(p)含杂原子烷氧基；和(q)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自式（Ⅰ）的化合物，及其前药、各个异构体、异构体的混合物和药学可接受盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是氢或酰基；Ｒ↑［２］是氢或烷基；Ａ是芳基或杂芳基环；Ｂ是芳基或杂芳基环；Ｒ↑［３］选自：（ａ）氨基 、烷基氨基或二烷基氨基；（ｂ）酰基氨基；（ｃ）任选取代的杂环基；（ｄ）任选取代的芳基或杂芳基；（ｅ）含杂原子烷基；（ｆ）含杂原子烯基；（ｇ）含杂原子炔基；（ｈ）含杂原子烷氧基；（ｉ）含杂原子烷基氨基；（ｊ ）任选取代的杂环基烷基；（ｋ）任选取代的杂环基烯基；（ｌ）任选取代的杂环基炔基；（ｍ）任选取代的环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基或杂环氧基；（ｎ）任选取代的杂环基烷基氨基；（ｏ）任选取代的杂环基烷基羰基；（ｐ）含 杂原子烷基羰基；（ｑ）任选取代的环烷基氨基；（ｒ）－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［６］是烷基、含杂原子烷基或任选取代的杂环基烷基；（ｓ）－ＮＨＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地是氢、 烷基或含杂原子烷基；（ｔ）－Ｙ－（烯基）－Ｒ↑［９］，其中：Ｙ是单键、－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ是０－２的整数）；和Ｒ↑［９］是氰基、任选取代杂芳基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＲ↑［１０］、－ＣＯＯＲ↑［１１］、－ＣＯＮ Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］或－ＮＨＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］，其中Ｒ↑［１０］是烷基或任选取代杂环，Ｒ↑［１１］是烷基，并且Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；（ｕ）－Ｃ（＝ＮＲ↑［２０］）（ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］），其中Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］和 Ｒ↑［２２］独立地是氢、烷基或羟基；或Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ是２或３，且Ｒ↑［２２］是氢或烷基；（ｖ）－ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］，其中Ｘ是－Ｏ－或－Ｓ－，和Ｒ↑［２３］和Ｒ↑［ ２４］彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基（ｗ）－ＣＯＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］，其中Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］独立地表示氢、烷...

【技术特征摘要】
US 1999-9-22 09/401,141.一种选自式(I)的化合物，及其前药、各个异构体、异构体的混合物和药学可接受盐 其中R1是氢或酰基；R2是氢或烷基；A是芳基或杂芳基环；B是芳基或杂芳基环；R3选自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰基氨基；(c)任选取代的杂环基；(d)任选取代的芳基或杂芳基；(e)含杂原子烷基；(f)含杂原子烯基；(g)含杂原子炔基；(h)含杂原子烷氧基；(i)含杂原子烷基氨基；(j)任选取代的杂环基烷基；(k)任选取代的杂环基烯基；(l)任选取代的杂环基炔基；(m)任选取代的环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基或杂环氧基；(n)任选取代的杂环基烷基氨基；(o)任选取代杂环基烷基羰基；(p)含杂原子烷基羰基；(q)任选取代的环烷基氨基；(r)-NHSO2R6，其中R6是烷基、含杂原子烷基或任选取代的杂环基烷基；(s)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(t)-Y-(烯基)-R9，其中Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0-2的整数)；和R9是氰基、任选取代杂芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任选取代杂环，R11是烷基，并且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(u)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地是氢、烷基或羟基；或R20和R21一起为-(CH2)n-，其中n是2或3，且R22是氢或烷基；(v)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，和R23和R24彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基(w)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、烷基、含杂原子烷基或任选取代杂环基烷基，或R25和R26与它们相连的氮一起构成任选取代的杂环基环；(x)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，和R27是烷基、含杂原子烷基、任选取代环烷基、任选取代的杂环基烷基；或-NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(y)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任选地被烷基、卤素、羟基或氨基取代；(z)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；(aa)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，并且R30、R31和R32彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(bb)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)(cc)杂芳基亚烯基或杂芳基亚炔基；(dd)X-(亚烷基)CH[(CR′R″)mOR40][(CR′R″)nOR40]，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)p-(其中p是0至2的整数)；R40是酰基；C(O)OR41(其中R41是氢、烷基或环烷基)；C(O)ONR41R42(其中R41定义如上且R42是氢或烷基)；或C(O)NR41R42(其中R41和R42定义如上)；R′和R″独立地是氢或烷基；而且m和n独立地是0至3的整数，条件是m和n不同时为0；(ee)X-(亚烷基)-CH(OH)CH2NHR50，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；和R50是C(O)OR51和C(O)NR51R52(其中R51是氢、烷基或环烷基且R52是氢或烷基)；和(ff)X-(亚烷基)-CH(NR50)-CH2OH，其中X是-O-、-NH-、-NR-(其中R是烷基)，或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；和R50是C(O)OR51和C(O)NR51R52(其中R51是氢、烷基或环烷基且R52是氢或烷基)R4选自(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羟基；R5选自(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)卤代烷基；(e)硫代烷基；(f)羟基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)含杂原子烷基；(k)任选取代杂环；(l)任选取代杂环基烷基；(m)任选取代杂环基烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺酰基、一烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；(p)含杂原子烷氧基；和(q)羧基；R6选自(a)氢；(b)卤代；(c)烷基；和(d)烷氧基。2.权利要求1的化合物，其中R3是(a)任选取代杂环基；(b)芳基或杂芳基，两者都任选被选自卤素、烷基、氨基、烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、SO2R′(其中R′是烷基)或SO2NHR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)的取代基取代；(c)含杂原子烷基；(d)含杂原子的烯基；(e)含杂原子烷基氨基；(f)含杂原子烷氧基；(g)任选取代的杂环基烷基，杂环基氧基，环烷氧基或环烷基烷氧基；(h)任选取代的杂环基烯基；(i)任选取代的杂环基炔基；(j)任选取代的杂环基烷氧基(k)任选取代的杂环基烷基氨基或环烷基氨基；(l)任选取代的杂环基烷基羰基；(k)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键、-O-或-NH-，并且R9是任选取代杂芳基、CONR12R13、SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基；(l)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任选被烷基、卤素、羟基或氨基取代；(m)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；或(n)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且R30和R31彼此独立地是氢、烷基或含杂原子烷基。3.权利要求2的化合物，其中R1和R2是氢；和B是苯基。4.权利要求3的化合物，其中A是苯基。5.权利要求4的化合物，其中R4是氢；和R5是卤素或烷基。6.权利要求5的化合物，其中R5是氯、氟或甲基；和R6是氢、氯、氟、甲基或甲氧基。7.权利要求5的化合物，其中R3是任选取代的杂芳基。8.权利要求7的化合物，其中R3是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、N-氧代吡啶-2-基、N-氧代吡啶-3-基、N-氧代吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，它们均可被任选取代。9.权利要求8的化合物，其中R3位于3位。10.权利要求9的化合物，其中R5是4-F并且R6是氢。11.权利要求9的化合物，其中R5是2-Me并且R6是氢。12.权利要求5的化合物，其中R3是任选取代的苯基。13.权利要求12的化合物，其中R3是3-氨磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基。14.权利要求13的化合物，其中R3位于3位。15.权利要求14的化合物，其中R5是4-F并且R6是氢。16.权利要求5的化合物，其中R3是(a)含杂原子烷基；(b)含杂原子烷氧基；(c)含杂原子烷基氨基；(d)任选取代的杂环基烷基；(e)任选取代的杂环基烷氧基、环烷氧基；或环烷基烷氧基；(f)任选取代的杂环基烷基氨基；(g)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键、-O-或-NH-，并且R9是任选取代杂芳基、-CONR12R13、SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维米夏埃尔戈尔德施泰因，莎拉达申维拉瓦迭，戴维马克罗特施泰因，埃里克布里安肖格伦，弗朗西斯科哈维尔塔拉马斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]